Aula de ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS postada em: http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAjBQAF/analgesicos-antipireticos
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3. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado
1. INTRODUÇÃO
Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida.
A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons a e b (INF a e b ) e o fator de necrose tumoral a (TNFa). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico.
Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos.
Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pósoperatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral.
Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior
Ponto Fixo da Temperatura
Centro Termorregulador
(Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo
Temperatura Ambiente
Efetuadores
Perda de Calor
Controle da atividade vasomotora e da sudorese
Produção de Calor (Calafrio)
Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea.
Em condições patológicas, a sensibilidade dos receptores álgicos pode estar alterada, causando sensibilização dos receptores a estímulos mecânicos e químicos habitualmente indolores. Este fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é freqüentemente observado em áreas com reações inflamatórias (Ferreira, 1981, Dray e Bevan, 1993). As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes para mediadores como a bradicinina (BK), a 5-hidroxitriptamina (5-HT), a histamina (Figura 2). Portanto, na presença de prostaglandinas, a dor será percebida mesmo com concentrações muito baixas desses mediadores que, por si só e nessas baixas concentrações, não causariam dor.
2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO
Os analgésicos e antipiréticos são fármacos que atuam em estados febris, promovendo o retorno da temperatura normal e que são capazes de aliviar a dor inflamatória. Além de apresentarem, na sua maioria, atividade antiinflamatória.
A substância com atividade analgésica e antipirética conhecida desde longa data é a salicina, contida na casca do salgueiro (Salix alba), inicialmente isolada em 1829 por Leroux, que também demonstrou seu efeito antipirético. O salicilato de sódio foi inicialmente usado para tratamento de febre reumática e como um antipirético em 1875. Seu enorme sucesso levou Hoffman (químico da Bayer) a preparar o ácido acetil salicílico, em 1897. Após a demonstração dos seus efeitos terapêuticos, este composto foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser, com o nome de aspirina.
Infecção Inflamação Lesão Tecidual
Febre
Fagócitos
Pirogênicos Endógenos ( IL-1, TNF, IL-6)
Prostaglandinas PGE2
Hipotálamo Ponto Fixo
Produção de CalorPerda de Calor
Figura 2: Patogênese da febre
Apesar do conhecimento de diversas atividades terapêuticas do ácido acetil salicílico, que foi introduzido na terapêutica no final do século passado, não havia nenhum mecanismo convincente para explicar sua atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Em 1971, Vane demonstrou que baixas doses de aspirina inibem a produção enzimática de prostaglandinas. Isto abriu o caminho para o esclarecimento do mecanismo de ação da aspirina e dos outros analgésicos antipiréticos. Verificou-se que eles inibem a enzima cicloxigenase e, por conseguinte, diminuindo a produção de prostanóides.
Atualmente são conhecidas duas isoformas da enzima cicloxigenase denominadas de cicloxigenase -1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2) (Mitchell et al. 1993). A COX-1 é a isoforma encontrada nas plaquetas, nos vasos sangüíneos, no estômago e nos rins. A COX- 2 é estimulada pelas citocinas e outros mediadores inflamatórios durante os processos patológicos (inflamação, lesão tecidual, infecção, etc.). Os efeitos benéficos desses analgésicos antitérmicos antiiflamatórios estão associados com a inibição de COX-2, enquanto que seus efeitos colaterais estão associados com inibição de COX-1 (Vane e Botting, 1995).
Neste capítulo serão discutidas as atividades analgésicas e antitérmicas dos derivados do ácido salicílico, dos derivados do para-aminofenol, da dipirona e de outros analgésicos antitérmicos.
3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
Apesar da introdução de muitas drogas novas, a aspirina (ácido acetil salicílico) é ainda amplamente prescrita e serve de padrão para comparação e avaliação de outros fármacos.
O ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzóico) é muito irritante e vários derivados deste ácido foram sintetizados para uso sistêmico. Os derivados do ácido salícilico resultam: a) da substituição no grupo carboxílico (salicilato de sódio, salicilato de metila), b) substituição fenólica (ácido acetil salicílico) (Figura 3).
Salicilato de MetilaSalicilamida
AAS Figure 3: Derivados do Ácido Salicílico.
3.1. MECANISMO DE AÇÃO
A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase.
3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
3.2.1. Efeito antipirético
Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal.
3.2.2. Efeito analgésico
Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos
(bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica.
3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro.
3.3 EFEITOS COLATERAIS
3.3.1. Alterações Gastrintestinais
Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos.
3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.
A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral.
3.3.3. Efeitos Respiratórios
Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de
CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina,
Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória.
3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico
Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos.
3.3.5. Efeitos hepáticos e renais
Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contraindicado.
Os salicilatos podem causar a retenção de sais e água, bem como redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal ou hipovolemia. Embora o uso dos salicilatos isoladamente raramente cause nefrotoxicidade, a ingestão prolongada e excessiva de misturas de analgésicos contendo salicilatos em combinação com outros compostos, tais como acetominofeno, pode produzir necrose papilar e nefrite intersticial.
3.3.6. Efeito uricosúrico
Os efeitos dos salicilatos sobre a excreção de ácido úrico dependem da dose. Doses baixas (1 ou 2 g ao dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar sua concentração plasmática. Doses maiores (acima de 5 g ao dia) induzem uricosúria e reduzem os níveis plasmáticos de urato. A terapêutica prolongada com doses altas pode promover o desaparecimento de tofos gotosos, entretanto, poucos pacientes toleram as doses necessárias durante um período de tempo suficientemente longo, assim, os salicilatos perderam terreno para outros agentes, como sulfinpirazona.
3.3.7. Salicilatos e gravidez
Os salicilatos atravessam rapidamente a placenta. Entretanto, não existem evidências de que as doses moderadas terapêuticas de salicilatos causem danos ao feto. Contudo, como já foi comentado anteriormente, a aspirina inibe a agregação plaquetária, consequentemente, o consumo de aspirina no final da gravidez aumenta o risco de hemorragia pré ou pós-parto e aumenta o risco de hemorragia neonatal.
3.3.8. Hipersensibilidade
É um efeito indesejados dos salicilatos, que se manifesta sob formas variadas. Desde simples urticária até as situações mais graves caracterizadas por reações anafiláticas. Podem apresentar hipersensibilidade cruzada com outros analgésicos.
3.3.9. Efeitos irritantes locais
O ácido salicílico é bastante irritante para os tecidos e destroe as células epiteliais. Por causa desta propriedade ceratolítica ele é utilizado localmente no tratamento de verrugas, calos, micoses, etc.. O salicilato de metila, conhecido como essência de Wintergreen, também é muito irritante e o seu uso está restrito a aplicações externas.
3.4. ABSORÇÃO E DESTINO
3.4.1. Absorção
Os salicilatos, administrados por via oral, são rapidamente absorvidos tanto no -se concentrações ao redor de 2 horas após uma dose única. Muitos fatores determinam a absorção local. superfície da mucosa.
não dissociadas, através da mucosa gastrintestinal. A velocidade de absorção é diretamente proporcional à concentração de suas moléculas não dissociadas, que, por sua vez, é concentração da forma não ionizada (ácido salicílico, ácido acetil salicílico, etc.). Portanto, mucosa gástrica. Se o pH do estômago for aumentado pela administração de bicarbonato de sódio, ou outros tampões, o sali total de absorção pode não variar, pois o pH alcalino do suco gástrico aumenta a sua solubilidade permitindo uma melhor distribuição da substância na mucosa gástrica. No rção gástrica de salicilato ocorre entre os pH 2,5 e 4.
Após absorção, o ácido acetil salicílico é distribuído para todos os tecidos do t al., 1989), no leite e atravessa a placenta. O ácido acetil salicílico, no plasma e nos tecidos, é hidrolisado por esterases produzindo o ácido salicílico. Os salicilatos ligam-se às proteínas plasmáticas. A biotransformação dos salicilatos ocorre também no fígado, sob a ação de enzimas do retículo endoplasmático, formando diversos metabólitos. Os principais metabólitos são os glicuronídeos, o ácido salicilúrico (conjugado com a glicina) e o ácido gentísico (salicilato oxidado).
3.4.3. Excreção
Os salicilatos são excretados principalmente pelos rins. A excreção envolve filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. As formas ionizadas dos salicilatos dificilmente sofrem reabsorção tubular e predominam no pH alcalino. Portanto, pode-se aumentar a excreção desses produtos alcalinizando a urina, podendo este processo constituir-se em medida vantajosa nos casos de intoxicação. A aspirina é excretada como ácido salicílico, glicuronídeos e ácidos salicilúrico e gentísico. A meia-vida plasmática do ácido acetil salicílico é de aproximadamente 15 minutos, enquanto que a do ácido salicílico é de 2 a 3 horas, nas doses utilizadas como analgésico.
3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA
A intoxicação aguda ocorre, em geral, de forma acidental e caracteriza-se pelo aparecimento de náusea, vômito, hiperventilação pulmonar, alcalose respiratória, estimulação do SNC, hipertermia e desidratação por causa do vômito. Com o evoluir da situação, sem medidas recuperadoras, pode ocorrer depressão do centro respiratório, acidose respiratória e choque circulatório.
O envenenamento por salicilatos constitui-se em emergência médica e seu tratamento é feito pela correção do distúrbio ácido-base, da desidratação, da hipertermia e da manutenção da função renal. A lavagem gástrica e a diurese alcalina são usadas para a remoção da droga (se as funções circulatórias e renais estiverem adequadas).
3.6. USOS
3.6.1. Usos sistêmicos
Os salicilatos são úteis como antipirético e também no tratamento de certos tipos de dor como, na enxaqueca e em outras cefalalgias, na artrite, na dismenorréia, na nevralgia e na mialgia. O uso de salicilatos como antiinflamatório é discutido em outro capítulo deste livro.
Apesar do desenvolvimento dos agentes analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios mais modernos, os salicilatos são ainda tidos como o padrão para avaliação de outras drogas.
Tendo em vista o efeito potente e duradouro das baixas doses de aspirina sobre a função plaquetária, ela é empregada no tratamento ou profilaxia de doenças associadas à hiperagregação plaquetária, como na doença da artéria coronariana e na trombose venosa profunda.
3.6.2. Usos locais
O ácido salicílico, aplicado topicamente, age como agente ceratolítico e é, frequentemente, associado ao ácido benzóico no tratamento de epidermofitoses. O ácido salicílico associado ao colódio (10 a 20%) é utilizado na remoção de calos e verrugas. Associado ao talco (2 a 3%) pode ser utilizado na hiper-hidrose.
4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
O primeiro representante deste grupo a ser utilizado como analgésico e antipirético foi a acetanilida. Por ser a substância que deu origem a este grupo, a rigor, esse grupo deveria ser referido como “derivados da anilina”. Entretanto, os analgésicos e antipiréticos desse grupo possuem uma hidroxila fenólica na posição para, daí, alguns autores considerarem as substâncias desse grupo como sendo derivados do para-aminofenol (Figura 4).
Os principais efeitos farmacológicos das drogas deste grupo, que justificam o uso terapêutico, são o antipirético e o analgésico. Essas drogas possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.1. MECANISMO DE AÇÃO
Parece que um mecanismo autocatalítico participa na ação sobre a cicloxigenase. Isto porque o produto da ação dessas drogas, o peróxido lipídico (PGG2), possui um efeito de retroalimentação positiva sobre a sua própria síntese. Na ausência do peróxido lipídico, a síntese de prostaglandinas é pequena, mesmo quando grandes quantidades do substrato e da enzima estão presentes. Entretanto, a remoção contínua do peróxido lipídico, pela atividade
Acredita-se que o paracetamol iniba a cicloxigenase por um mecanismo que envolve propriedades antioxidantes, ou de aprisionamento de radicais livres (Lands, 1981, 1985).
Este efeito é significativo porque reduz os níveis de peróxido lipídico (PGG2), o qual parece ter um papel importante na atividade da cicloxigenase. O paracetamol possui efeitos analgésicos e antipiréticos significativos e possui um fraco efeito antiinflamatório. Isto pode
Acetanilida Paracetamol Fenacetina OH OC H2 5
Figura 4: Derivados do Para-aminofenol.
ser resultado do fato de que nas áreas de inflamação, a concentração de peróxidos é elevada em conseqüência da existência de células fagocíticas. O paracetamol não tem atividade antioxidante contra os peróxidos produzidos pelos leucócitos.
4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Possuem efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente da aspirina. Possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.3. ABSORÇÃO E DESTINO
O paracetamol é absorvido rapidamente, e de modo completo, pelo trato gastrintestinal. Os níveis plasmáticos máximos da fenacetina são atingidos em 1 a 2 horas enquanto que os do paracetamol em ½ hora. Estas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático dos microssomos hepáticos. O principal metabólito da fenacetina é o paracetamol (Figura 5). O paracetamol pode ser excretado na urina, após conjugação hepática, com os ácidos glicurônico e sulfúrico. A meia-vida plasmática do paracetamol é de cerca de 2 horas.
4.4. EFEITOS COLATERAIS Face à comprovação de lesão renal grave pela fenacetina, seu uso foi abandonado.
Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais do paracetamol são poucos e raros, embora algumas vezes ocorram reações cutâneas alérgicas. O efeito adverso mais grave de superdosagem aguda de paracetamol é a necrose hepática dependente da dose. Também há relato de nefrotoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o sulfato estão saturadas. Dessa maneira à metabolização da droga é desviada e as enzimas microssômicas hepáticas produzem um metabólito intermediário instável e potencialmente hepatóxico. O metabólito tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona-imina é rapidamente inativado pela conjugação com a glutationa (Figura 5). Mas quando há falta de glutationa, o metabólito tóxico acumula-se e reage com os constituintes nucleofílicos das células. Isto causa a necrose no fígado e também a necrose dos túbulos renais.
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24 a 48 horas depois.
Fármacos que aumentem a síntese de glutationa (acetilcisteína e metionina) podem evitar a lesão hepática se administrados precocemente.
5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA SULFATO PARACETAMO L GLUCURONÍDE O
Glutation Macromolécula s Celulares Nucleofílica s
Figura 5 : Metabolismo do Paracetamol e Hepatotoxicidade.
Este grupo de drogas inclui a antipirina (fenazona), a aminopirina (aminofenazona), a dipirona (metamizol, metampirona), a fenilbutazona e a oxifenbutazona.
A antipirina e a aminopirina foram introduzidas na prática medica no final do século XIX. Foram usadas como antipiréticos e subsequentemente foram também muito usadas como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Contudo, o emprego clínico da aminopirina foi drasticamente reduzido após o reconhecimento do seu efeito tóxico, e potencialmente letal, sobre a medula óssea causando agranulocitose. A antipirina foi também abandonada. Diversos derivados pirazolônicos como, por exemplo, a dipirona (Figura 6) também desapareceram do cenário terapêutico nos Estados Unidos e na Europa, mas a dipirona ainda é empregada em alguns países, como no Brasil. A fenilbutazona, apesar de ser um agente antiinflamatório eficaz, tem uso limitado por causa da sua toxicidade.
5.1. Efeitos farmacológicos.
Dipirona: É muito mais efetiva como agente analgésico e antipirético, do que como antiinflamatório. Embora seu mecanismo de ação permaneça incerto, parece que é diferente daquele das drogas antiinflamatórias não-esteroidais clássicas. Tem sido relatado que 1) a dipirona, através de seus metabólitos (4- metilaminofenazona e 4- aminofenzona), pode exercer efeitos analgésicos e antipiréticos pela da inibição da síntese de prostaglandinas, tanto na periferia como no sistema nervoso central (Shimada et al., 1994); 2) o efeito da dipirona sobre a dor inflamatória na pata de rato pode ser dependente da participação local do óxido nítrico (NO) (Lorenzetti and Ferreira, 1996).
Os efeitos analgésicos e antipiréticos da dipirona são semelhantes aos dos salicilatos e do paracetamol. Seu uso é traz o risco de agranulocitose.
Aminofenazona
Fenazona
Dipirona SO Na
Figura 6: Derivados da Pirazolona.
Fenilbutazona: Não deve ser usada, de rotina, como analgésico ou antipirético, em virtude de sua toxicidade. Nas dores de origem não-reumática, sua eficácia analgésica é inferior à dos salicilatos. Os efeitos antiinflamatórios da fenilbutazona são semelhantes aos dos salicilatos, mas a sua toxicidade difere significativamente. A fenilbutazona causa agranulocitose e retenção significativa de Na+ e Cl-, acompanhada de redução do volume urinário, podendo levar ao edema. O volume plasmático pode aumentar em até 50% e, como resultado, foram registrados descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo em pacientes que receberam esta droga. A fenilbutazona aumenta o desempenho de cavalos de corrida e o seu uso nestes animais é considerado “dopping”.
6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS.
Além dos salicilatos, do paracetamol e da dipirona, vários fármacos com atividade antiinflamatória são também utilizados como analgésicos antipréticos.
6.1. Fenamatos.
Incluem o ácido mefenâmico (Ponstan) e o meclofenamato (Meclofen). O uso do ácido mefenâmico é indicado na analgesia e no alívio dos sintomas de dismenorréia. O efeito colateral mais comum, que ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes, envolve o sistema gastrintestinal (dispesia, desconforto gastrintestinal e diarréia). Um efeito colateral potencialmente sério, visto em casos isolados, é a anemia hemolítica. Estes fármacos não são recomendados para crianças e mulheres grávidas.
6.2. Ketorolac.
É um potente analgésico (Jett et al., 1999) usado para o alívio da dor do pósoperatório. Pode ser administrado intramuscularmente ou oralmente. Ketorolac é usado para o tratamento de dores crônicas, nestes casos, parece ser superior a aspirina. O uso tópico de ketorolac pode ser útil no tratamento de condições inflamatórias dos olhos e é aprovado tabém para o tratamento de conjuntivites alérgicas sazonais. Os efeitos colaterais incluem a sonolência, a vertigem, a dor de cabeça, a dor gastrintestinal, a dispesia, a náusea e a dor no local da injeção.
6.3. Diclofenaco
Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. É útil para o tratamento de curta duração das lesões musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia. O diclofenaco apresenta efeitos colaterais em aproximadamente 20% dos pacientes. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns. Observa-se o sangramento e a ulceração gástrica e intestinal podendo levar até à perfuração. Ocorre a elevação da atividade da aminotransferase hepática em aproximadamente 15% dos pacientes. Outros efeitos indesejados do diclofenaco são os efeitos centrais, as reações alérgicas, a retenção de líquidos e o edema e, raramente, causa a insuficiência da função renal.
6.4. Derivados do Ácido Propiônico.
São o Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno e o cetoprofeno. As propriedades farmacodinâmicas desses compostos não diferem significativamente entre si. Todos são inibidores da cicloxigenase, embora possam existir variações nas suas potências. Todos apresentam importante atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Embora todos estes compostos possam ter efeitos colaterais gastrintestinais, geralmente eles são menos sérios do que os da aspirina. Todos estes agentes alteram a função plaquetária e prolongam o tempo de sangramento. São usados como analgésicos em tendinites, bursites agudas e na dismenorréia primária
6.5. Piroxicam.
É um dos derivados do oxicam que tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. A principal vantagem do piroxicam é sua meia-vida longa, o que permite a administração de uma dose única diária. Como os outros analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios, o piroxicam pode causar lesões gástricas e o prolongamento do tempo de sangramento.
O piroxicam é completamente absorvida após administração oral. O pico de concentração plasmática ocorre dentro de 2 a 4 horas. Há um ciclo enterohepático do piroxicam (absorvido pelo intestino e passado imediatamente para a metabolização hepática). A de meia-vida plasmática é variável sendo de aproximadamente 50 horas. Além de ser usado para o tratamento das doenças inflamatórias ele é também utilizado no tratamento das lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia, na dor do pós-operatório, etc..
A indução da COX-2, pelos estímulos das lesões aos tecidos, levou à hipótese de que a inibição da COX-2 seria a principal responsável pelas propriedades terapêuticas dos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Já a toxicidade desses fármacos pode ser o resultado da inibição da isoforma da COX-2, a COX-1 (Vane e Botting, 1995). Estão sendo desenvolvidos inibidores altamente seletivos da COX-2 na busca de fármacos com menos efeitos colaterais. Um desses agentes é o meloxicam (Engelhardt et al., 1995), disponível para uso clínico desde 1997. Os mais recentes são o celecoxib (Fort, 1999) e o rofecoxib (Ehrich et al.1999).
7. PRODUTOS PRINCIPAIS
Ácido Acetilsalicílico AAS, Aspirina, Endosprin gotas. Ácido Mefenâmico Ponstan
Celecoxib Celebra Cetoprofeno Profenid
Diclofenaco Voltaren, Cataflam
Dipirona Novalgina, Anador, Dorflex, Lisador, Magnopyrol Ibuprofeno Motrim
Meclofenamato Meclofen Meloxicam Movatec
Naproxeno Naprosyn Paracetamol Tylenol, Parador
14 Rofecoxib Vioxx
8. BIBLIOGRAFIA
Mosby, St. Louis, 1994.
2- DRAY, A & BEVAN, S. Inflammation and hyperalgesia highlighting the team effort. Trends in Pharmacol. Sci., 14: 287-291, 1993.
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Biology, 231: 232-239, 1971.
De responsabilidade de:
3. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado
1. INTRODUÇÃO
Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida.
A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons a e b (INF a e b ) e o fator de necrose tumoral a (TNFa). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico.
Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos.
Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pósoperatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral.
Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior
Ponto Fixo da Temperatura
Centro Termorregulador
(Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo
Temperatura Ambiente
Efetuadores
Perda de Calor
Controle da atividade vasomotora e da sudorese
Produção de Calor (Calafrio)
Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea.
Em condições patológicas, a sensibilidade dos receptores álgicos pode estar alterada, causando sensibilização dos receptores a estímulos mecânicos e químicos habitualmente indolores. Este fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é freqüentemente observado em áreas com reações inflamatórias (Ferreira, 1981, Dray e Bevan, 1993). As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes para mediadores como a bradicinina (BK), a 5-hidroxitriptamina (5-HT), a histamina (Figura 2). Portanto, na presença de prostaglandinas, a dor será percebida mesmo com concentrações muito baixas desses mediadores que, por si só e nessas baixas concentrações, não causariam dor.
2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO
Os analgésicos e antipiréticos são fármacos que atuam em estados febris, promovendo o retorno da temperatura normal e que são capazes de aliviar a dor inflamatória. Além de apresentarem, na sua maioria, atividade antiinflamatória.
A substância com atividade analgésica e antipirética conhecida desde longa data é a salicina, contida na casca do salgueiro (Salix alba), inicialmente isolada em 1829 por Leroux, que também demonstrou seu efeito antipirético. O salicilato de sódio foi inicialmente usado para tratamento de febre reumática e como um antipirético em 1875. Seu enorme sucesso levou Hoffman (químico da Bayer) a preparar o ácido acetil salicílico, em 1897. Após a demonstração dos seus efeitos terapêuticos, este composto foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser, com o nome de aspirina.
Infecção Inflamação Lesão Tecidual
Febre
Fagócitos
Pirogênicos Endógenos ( IL-1, TNF, IL-6)
Prostaglandinas PGE2
Hipotálamo Ponto Fixo
Produção de CalorPerda de Calor
Figura 2: Patogênese da febre
Apesar do conhecimento de diversas atividades terapêuticas do ácido acetil salicílico, que foi introduzido na terapêutica no final do século passado, não havia nenhum mecanismo convincente para explicar sua atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Em 1971, Vane demonstrou que baixas doses de aspirina inibem a produção enzimática de prostaglandinas. Isto abriu o caminho para o esclarecimento do mecanismo de ação da aspirina e dos outros analgésicos antipiréticos. Verificou-se que eles inibem a enzima cicloxigenase e, por conseguinte, diminuindo a produção de prostanóides.
Atualmente são conhecidas duas isoformas da enzima cicloxigenase denominadas de cicloxigenase -1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2) (Mitchell et al. 1993). A COX-1 é a isoforma encontrada nas plaquetas, nos vasos sangüíneos, no estômago e nos rins. A COX- 2 é estimulada pelas citocinas e outros mediadores inflamatórios durante os processos patológicos (inflamação, lesão tecidual, infecção, etc.). Os efeitos benéficos desses analgésicos antitérmicos antiiflamatórios estão associados com a inibição de COX-2, enquanto que seus efeitos colaterais estão associados com inibição de COX-1 (Vane e Botting, 1995).
Neste capítulo serão discutidas as atividades analgésicas e antitérmicas dos derivados do ácido salicílico, dos derivados do para-aminofenol, da dipirona e de outros analgésicos antitérmicos.
3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
Apesar da introdução de muitas drogas novas, a aspirina (ácido acetil salicílico) é ainda amplamente prescrita e serve de padrão para comparação e avaliação de outros fármacos.
O ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzóico) é muito irritante e vários derivados deste ácido foram sintetizados para uso sistêmico. Os derivados do ácido salícilico resultam: a) da substituição no grupo carboxílico (salicilato de sódio, salicilato de metila), b) substituição fenólica (ácido acetil salicílico) (Figura 3).
Salicilato de MetilaSalicilamida
AAS Figure 3: Derivados do Ácido Salicílico.
3.1. MECANISMO DE AÇÃO
A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase.
3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
3.2.1. Efeito antipirético
Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal.
3.2.2. Efeito analgésico
Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos
(bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica.
3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro.
3.3 EFEITOS COLATERAIS
3.3.1. Alterações Gastrintestinais
Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos.
3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.
A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral.
3.3.3. Efeitos Respiratórios
Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de
CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina,
Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória.
3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico
Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos.
3.3.5. Efeitos hepáticos e renais
Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contraindicado.
Os salicilatos podem causar a retenção de sais e água, bem como redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal ou hipovolemia. Embora o uso dos salicilatos isoladamente raramente cause nefrotoxicidade, a ingestão prolongada e excessiva de misturas de analgésicos contendo salicilatos em combinação com outros compostos, tais como acetominofeno, pode produzir necrose papilar e nefrite intersticial.
3.3.6. Efeito uricosúrico
Os efeitos dos salicilatos sobre a excreção de ácido úrico dependem da dose. Doses baixas (1 ou 2 g ao dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar sua concentração plasmática. Doses maiores (acima de 5 g ao dia) induzem uricosúria e reduzem os níveis plasmáticos de urato. A terapêutica prolongada com doses altas pode promover o desaparecimento de tofos gotosos, entretanto, poucos pacientes toleram as doses necessárias durante um período de tempo suficientemente longo, assim, os salicilatos perderam terreno para outros agentes, como sulfinpirazona.
3.3.7. Salicilatos e gravidez
Os salicilatos atravessam rapidamente a placenta. Entretanto, não existem evidências de que as doses moderadas terapêuticas de salicilatos causem danos ao feto. Contudo, como já foi comentado anteriormente, a aspirina inibe a agregação plaquetária, consequentemente, o consumo de aspirina no final da gravidez aumenta o risco de hemorragia pré ou pós-parto e aumenta o risco de hemorragia neonatal.
3.3.8. Hipersensibilidade
É um efeito indesejados dos salicilatos, que se manifesta sob formas variadas. Desde simples urticária até as situações mais graves caracterizadas por reações anafiláticas. Podem apresentar hipersensibilidade cruzada com outros analgésicos.
3.3.9. Efeitos irritantes locais
O ácido salicílico é bastante irritante para os tecidos e destroe as células epiteliais. Por causa desta propriedade ceratolítica ele é utilizado localmente no tratamento de verrugas, calos, micoses, etc.. O salicilato de metila, conhecido como essência de Wintergreen, também é muito irritante e o seu uso está restrito a aplicações externas.
3.4. ABSORÇÃO E DESTINO
3.4.1. Absorção
Os salicilatos, administrados por via oral, são rapidamente absorvidos tanto no -se concentrações ao redor de 2 horas após uma dose única. Muitos fatores determinam a absorção local. superfície da mucosa.
não dissociadas, através da mucosa gastrintestinal. A velocidade de absorção é diretamente proporcional à concentração de suas moléculas não dissociadas, que, por sua vez, é concentração da forma não ionizada (ácido salicílico, ácido acetil salicílico, etc.). Portanto, mucosa gástrica. Se o pH do estômago for aumentado pela administração de bicarbonato de sódio, ou outros tampões, o sali total de absorção pode não variar, pois o pH alcalino do suco gástrico aumenta a sua solubilidade permitindo uma melhor distribuição da substância na mucosa gástrica. No rção gástrica de salicilato ocorre entre os pH 2,5 e 4.
Após absorção, o ácido acetil salicílico é distribuído para todos os tecidos do t al., 1989), no leite e atravessa a placenta. O ácido acetil salicílico, no plasma e nos tecidos, é hidrolisado por esterases produzindo o ácido salicílico. Os salicilatos ligam-se às proteínas plasmáticas. A biotransformação dos salicilatos ocorre também no fígado, sob a ação de enzimas do retículo endoplasmático, formando diversos metabólitos. Os principais metabólitos são os glicuronídeos, o ácido salicilúrico (conjugado com a glicina) e o ácido gentísico (salicilato oxidado).
3.4.3. Excreção
Os salicilatos são excretados principalmente pelos rins. A excreção envolve filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. As formas ionizadas dos salicilatos dificilmente sofrem reabsorção tubular e predominam no pH alcalino. Portanto, pode-se aumentar a excreção desses produtos alcalinizando a urina, podendo este processo constituir-se em medida vantajosa nos casos de intoxicação. A aspirina é excretada como ácido salicílico, glicuronídeos e ácidos salicilúrico e gentísico. A meia-vida plasmática do ácido acetil salicílico é de aproximadamente 15 minutos, enquanto que a do ácido salicílico é de 2 a 3 horas, nas doses utilizadas como analgésico.
3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA
A intoxicação aguda ocorre, em geral, de forma acidental e caracteriza-se pelo aparecimento de náusea, vômito, hiperventilação pulmonar, alcalose respiratória, estimulação do SNC, hipertermia e desidratação por causa do vômito. Com o evoluir da situação, sem medidas recuperadoras, pode ocorrer depressão do centro respiratório, acidose respiratória e choque circulatório.
O envenenamento por salicilatos constitui-se em emergência médica e seu tratamento é feito pela correção do distúrbio ácido-base, da desidratação, da hipertermia e da manutenção da função renal. A lavagem gástrica e a diurese alcalina são usadas para a remoção da droga (se as funções circulatórias e renais estiverem adequadas).
3.6. USOS
3.6.1. Usos sistêmicos
Os salicilatos são úteis como antipirético e também no tratamento de certos tipos de dor como, na enxaqueca e em outras cefalalgias, na artrite, na dismenorréia, na nevralgia e na mialgia. O uso de salicilatos como antiinflamatório é discutido em outro capítulo deste livro.
Apesar do desenvolvimento dos agentes analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios mais modernos, os salicilatos são ainda tidos como o padrão para avaliação de outras drogas.
Tendo em vista o efeito potente e duradouro das baixas doses de aspirina sobre a função plaquetária, ela é empregada no tratamento ou profilaxia de doenças associadas à hiperagregação plaquetária, como na doença da artéria coronariana e na trombose venosa profunda.
3.6.2. Usos locais
O ácido salicílico, aplicado topicamente, age como agente ceratolítico e é, frequentemente, associado ao ácido benzóico no tratamento de epidermofitoses. O ácido salicílico associado ao colódio (10 a 20%) é utilizado na remoção de calos e verrugas. Associado ao talco (2 a 3%) pode ser utilizado na hiper-hidrose.
4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
O primeiro representante deste grupo a ser utilizado como analgésico e antipirético foi a acetanilida. Por ser a substância que deu origem a este grupo, a rigor, esse grupo deveria ser referido como “derivados da anilina”. Entretanto, os analgésicos e antipiréticos desse grupo possuem uma hidroxila fenólica na posição para, daí, alguns autores considerarem as substâncias desse grupo como sendo derivados do para-aminofenol (Figura 4).
Os principais efeitos farmacológicos das drogas deste grupo, que justificam o uso terapêutico, são o antipirético e o analgésico. Essas drogas possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.1. MECANISMO DE AÇÃO
Parece que um mecanismo autocatalítico participa na ação sobre a cicloxigenase. Isto porque o produto da ação dessas drogas, o peróxido lipídico (PGG2), possui um efeito de retroalimentação positiva sobre a sua própria síntese. Na ausência do peróxido lipídico, a síntese de prostaglandinas é pequena, mesmo quando grandes quantidades do substrato e da enzima estão presentes. Entretanto, a remoção contínua do peróxido lipídico, pela atividade
Este efeito é significativo porque reduz os níveis de peróxido lipídico (PGG2), o qual parece ter um papel importante na atividade da cicloxigenase. O paracetamol possui efeitos analgésicos e antipiréticos significativos e possui um fraco efeito antiinflamatório. Isto pode
Acetanilida Paracetamol Fenacetina OH OC H2 5
Figura 4: Derivados do Para-aminofenol.
ser resultado do fato de que nas áreas de inflamação, a concentração de peróxidos é elevada em conseqüência da existência de células fagocíticas. O paracetamol não tem atividade antioxidante contra os peróxidos produzidos pelos leucócitos.
4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Possuem efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente da aspirina. Possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.3. ABSORÇÃO E DESTINO
O paracetamol é absorvido rapidamente, e de modo completo, pelo trato gastrintestinal. Os níveis plasmáticos máximos da fenacetina são atingidos em 1 a 2 horas enquanto que os do paracetamol em ½ hora. Estas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático dos microssomos hepáticos. O principal metabólito da fenacetina é o paracetamol (Figura 5). O paracetamol pode ser excretado na urina, após conjugação hepática, com os ácidos glicurônico e sulfúrico. A meia-vida plasmática do paracetamol é de cerca de 2 horas.
4.4. EFEITOS COLATERAIS Face à comprovação de lesão renal grave pela fenacetina, seu uso foi abandonado.
Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais do paracetamol são poucos e raros, embora algumas vezes ocorram reações cutâneas alérgicas. O efeito adverso mais grave de superdosagem aguda de paracetamol é a necrose hepática dependente da dose. Também há relato de nefrotoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o sulfato estão saturadas. Dessa maneira à metabolização da droga é desviada e as enzimas microssômicas hepáticas produzem um metabólito intermediário instável e potencialmente hepatóxico. O metabólito tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona-imina é rapidamente inativado pela conjugação com a glutationa (Figura 5). Mas quando há falta de glutationa, o metabólito tóxico acumula-se e reage com os constituintes nucleofílicos das células. Isto causa a necrose no fígado e também a necrose dos túbulos renais.
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24 a 48 horas depois.
Fármacos que aumentem a síntese de glutationa (acetilcisteína e metionina) podem evitar a lesão hepática se administrados precocemente.
5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA SULFATO PARACETAMO L GLUCURONÍDE O
Glutation Macromolécula s Celulares Nucleofílica s
Figura 5 : Metabolismo do Paracetamol e Hepatotoxicidade.
Este grupo de drogas inclui a antipirina (fenazona), a aminopirina (aminofenazona), a dipirona (metamizol, metampirona), a fenilbutazona e a oxifenbutazona.
A antipirina e a aminopirina foram introduzidas na prática medica no final do século XIX. Foram usadas como antipiréticos e subsequentemente foram também muito usadas como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Contudo, o emprego clínico da aminopirina foi drasticamente reduzido após o reconhecimento do seu efeito tóxico, e potencialmente letal, sobre a medula óssea causando agranulocitose. A antipirina foi também abandonada. Diversos derivados pirazolônicos como, por exemplo, a dipirona (Figura 6) também desapareceram do cenário terapêutico nos Estados Unidos e na Europa, mas a dipirona ainda é empregada em alguns países, como no Brasil. A fenilbutazona, apesar de ser um agente antiinflamatório eficaz, tem uso limitado por causa da sua toxicidade.
5.1. Efeitos farmacológicos.
Dipirona: É muito mais efetiva como agente analgésico e antipirético, do que como antiinflamatório. Embora seu mecanismo de ação permaneça incerto, parece que é diferente daquele das drogas antiinflamatórias não-esteroidais clássicas. Tem sido relatado que 1) a dipirona, através de seus metabólitos (4- metilaminofenazona e 4- aminofenzona), pode exercer efeitos analgésicos e antipiréticos pela da inibição da síntese de prostaglandinas, tanto na periferia como no sistema nervoso central (Shimada et al., 1994); 2) o efeito da dipirona sobre a dor inflamatória na pata de rato pode ser dependente da participação local do óxido nítrico (NO) (Lorenzetti and Ferreira, 1996).
Os efeitos analgésicos e antipiréticos da dipirona são semelhantes aos dos salicilatos e do paracetamol. Seu uso é traz o risco de agranulocitose.
Aminofenazona
Fenazona
Dipirona SO Na
Figura 6: Derivados da Pirazolona.
Fenilbutazona: Não deve ser usada, de rotina, como analgésico ou antipirético, em virtude de sua toxicidade. Nas dores de origem não-reumática, sua eficácia analgésica é inferior à dos salicilatos. Os efeitos antiinflamatórios da fenilbutazona são semelhantes aos dos salicilatos, mas a sua toxicidade difere significativamente. A fenilbutazona causa agranulocitose e retenção significativa de Na+ e Cl-, acompanhada de redução do volume urinário, podendo levar ao edema. O volume plasmático pode aumentar em até 50% e, como resultado, foram registrados descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo em pacientes que receberam esta droga. A fenilbutazona aumenta o desempenho de cavalos de corrida e o seu uso nestes animais é considerado “dopping”.
6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS.
Além dos salicilatos, do paracetamol e da dipirona, vários fármacos com atividade antiinflamatória são também utilizados como analgésicos antipréticos.
6.1. Fenamatos.
Incluem o ácido mefenâmico (Ponstan) e o meclofenamato (Meclofen). O uso do ácido mefenâmico é indicado na analgesia e no alívio dos sintomas de dismenorréia. O efeito colateral mais comum, que ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes, envolve o sistema gastrintestinal (dispesia, desconforto gastrintestinal e diarréia). Um efeito colateral potencialmente sério, visto em casos isolados, é a anemia hemolítica. Estes fármacos não são recomendados para crianças e mulheres grávidas.
6.2. Ketorolac.
É um potente analgésico (Jett et al., 1999) usado para o alívio da dor do pósoperatório. Pode ser administrado intramuscularmente ou oralmente. Ketorolac é usado para o tratamento de dores crônicas, nestes casos, parece ser superior a aspirina. O uso tópico de ketorolac pode ser útil no tratamento de condições inflamatórias dos olhos e é aprovado tabém para o tratamento de conjuntivites alérgicas sazonais. Os efeitos colaterais incluem a sonolência, a vertigem, a dor de cabeça, a dor gastrintestinal, a dispesia, a náusea e a dor no local da injeção.
6.3. Diclofenaco
Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. É útil para o tratamento de curta duração das lesões musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia. O diclofenaco apresenta efeitos colaterais em aproximadamente 20% dos pacientes. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns. Observa-se o sangramento e a ulceração gástrica e intestinal podendo levar até à perfuração. Ocorre a elevação da atividade da aminotransferase hepática em aproximadamente 15% dos pacientes. Outros efeitos indesejados do diclofenaco são os efeitos centrais, as reações alérgicas, a retenção de líquidos e o edema e, raramente, causa a insuficiência da função renal.
6.4. Derivados do Ácido Propiônico.
São o Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno e o cetoprofeno. As propriedades farmacodinâmicas desses compostos não diferem significativamente entre si. Todos são inibidores da cicloxigenase, embora possam existir variações nas suas potências. Todos apresentam importante atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Embora todos estes compostos possam ter efeitos colaterais gastrintestinais, geralmente eles são menos sérios do que os da aspirina. Todos estes agentes alteram a função plaquetária e prolongam o tempo de sangramento. São usados como analgésicos em tendinites, bursites agudas e na dismenorréia primária
6.5. Piroxicam.
É um dos derivados do oxicam que tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. A principal vantagem do piroxicam é sua meia-vida longa, o que permite a administração de uma dose única diária. Como os outros analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios, o piroxicam pode causar lesões gástricas e o prolongamento do tempo de sangramento.
O piroxicam é completamente absorvida após administração oral. O pico de concentração plasmática ocorre dentro de 2 a 4 horas. Há um ciclo enterohepático do piroxicam (absorvido pelo intestino e passado imediatamente para a metabolização hepática). A de meia-vida plasmática é variável sendo de aproximadamente 50 horas. Além de ser usado para o tratamento das doenças inflamatórias ele é também utilizado no tratamento das lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia, na dor do pós-operatório, etc..
A indução da COX-2, pelos estímulos das lesões aos tecidos, levou à hipótese de que a inibição da COX-2 seria a principal responsável pelas propriedades terapêuticas dos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Já a toxicidade desses fármacos pode ser o resultado da inibição da isoforma da COX-2, a COX-1 (Vane e Botting, 1995). Estão sendo desenvolvidos inibidores altamente seletivos da COX-2 na busca de fármacos com menos efeitos colaterais. Um desses agentes é o meloxicam (Engelhardt et al., 1995), disponível para uso clínico desde 1997. Os mais recentes são o celecoxib (Fort, 1999) e o rofecoxib (Ehrich et al.1999).
7. PRODUTOS PRINCIPAIS
Ácido Acetilsalicílico AAS, Aspirina, Endosprin gotas. Ácido Mefenâmico Ponstan
Celecoxib Celebra Cetoprofeno Profenid
Diclofenaco Voltaren, Cataflam
Dipirona Novalgina, Anador, Dorflex, Lisador, Magnopyrol Ibuprofeno Motrim
Meclofenamato Meclofen Meloxicam Movatec
Naproxeno Naprosyn Paracetamol Tylenol, Parador
14 Rofecoxib Vioxx
8. BIBLIOGRAFIA
Mosby, St. Louis, 1994.
2- DRAY, A & BEVAN, S. Inflammation and hyperalgesia highlighting the team effort. Trends in Pharmacol. Sci., 14: 287-291, 1993.
PORRS, A ,WITTREICH, J., SEIBOLD, JR., DE SCHEPPER, P., MEHLISCH, DR., & GERTZ, BJ. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin. Pharmacol. Ther., 65: 336-47, 1999.
In. Integrated Pharmacology. Eds. Page, CP, Curtis, MJ, Sutter, MC, Walker, MJA, Hoffman, B. Integrated Pharmacology, Mosby, London, 1997.
15- SHIMADA, SG, OTTERNESS, IG & STITT, JT. A study of the mechanism of action of the mild analgesic dipyrone. Agents Actions 41: 188-192, 1994 dogs. Gen. Pharmacol. 20: 779-783, 1989. 17- VANE, JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New
Biology, 231: 232-239, 1971.
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