Informações sobre Corticóides em Espanhol, jogue as frases no google tradutor, vale a pena.
http://www.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema11-12/farmaco.htm
De responsabilidade de: Autores: I. Gil Aldea, O. Arozarena Bengoechea, F. J. Rubio Tejero
Coordinadores: Dr. F. Zubiri y Dr. J. Honorato
Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria. Pamplona. Médico de Familia. Centro de Salud de Alsasua. Navarra. Centro de Salud Iturrama. Pamplona.
quarta-feira, 24 de agosto de 2011
Portal do Corticóide
Blog com informações sobre Corticóides
http://portaldocorticoide.blogspot.com/2011/01/corticoide-inalatorio-efeitos-no.html
http://portaldocorticoide.blogspot.com/2011/01/corticoide-inalatorio-efeitos-no.html
Corticosteróides
Aula postada no endereço eletrônico: http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAbA8AG/corticosteroides
De responsabilidade de:
Corticosteróides
Corticosteróide ou corticóide é o nome dado a um grupo de hormonas esteróides produzidas pelas glândulas supra-renais, ou a derivados sintéticos destas.
Os corticosteróides possuem diversas ações importantes no corpo humano, possuindo um papel de relevo no balanço electrolítico (equilíbrio de íons e água), e na regulação do metabolismo. Situações em que a sua produção está alterada levam a patologias como a doença de Addison quando há diminuição de produção, ou a síndrome de Cushing quando esta está aumentada.
Classes de Corticosteróides:
A produção de corticosteróides é regulada pelo hipotálamo, em função de diversos estímulos. Estes incluem o ritmo circadiano, assim como estímulos dolorosos e situações de stress, que induzem a libertação de ACTH-RH (do inglês Adrenocorticotropic releasing hormone). Níveis elevados de corticosteróides têm um efeito inibitório, formando um circuito de feedback negativo responsável pelo controle deste mecanismo.
A ACTH-RH actua sobre a adenohipófise, estimulando a libertação de ACTH (também conhecida como corticotropina) para a circulação sistémica. O alvo fisiológico da ACTH é a glândula supra-renal, onde causa a libertação de corticosteróides.
Funções fisiológicas dos Corticosteróides:
O papel dos corticosteróides no organismo é variado, estando associado à actividade normal assim como à resposta a stress de diversas origens (infecções, lesão traumática, queimaduras, hemorragias, dor, situação de medo e luta, etc).
Possui diferentes vertentes como no metabolismo intermediário dos açúcares, gorduras e proteínas.
Os corticosteróides aumentam a quebra de proteínas para que sejam transformadas em glicose pelo fígado (gliconeogénese), levando por isso a um aumento da glicemia (quantidade de glicose no sangue).
Levam também a que a gordura acumulada no corpo entre na circulação sanguínea, para que possa ser utilizada pelos tecidos na produção de energia.
Em resumo, os corticosteróides aumentam a disponibilidade de "ingredientes" para a produção de energia.
Manutenção do tónus muscular dos vasos sanguíneos mantêm um certo grau de contração dos vasos, que impede uma dilatação exagerada destes. Se isso ocorresse, o sangue teria dificuldade em chegar aos órgãos, com colapso circulatório, parada cardíaca e morte.
Regulação do balanço hidroeléctrico, aqui os corticosteróides atuam no rim aumentando a reabsorção de sódio e consequentemente de água, por troca com potássio e prótons (H+). O resultado é um aumento do volume de fluido extracelular, ligeiro aumento da concentração plasmática de sódio, hipocaliémia e alcalose.
Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas.
Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano.
Transporte do Costicosteróide Cortisol:
Ao entrar na corrente sangüínea, o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, formando complexos não covalentes, com força de ligação fraca. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol, como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. A concentração de CBG, no entanto, é tão baixa em condições normais que, aos níveis de 15mg/100ml de cortisol, seus sítios de ligação já estão saturados. Lembramos que é só a fração livre, não ligada a proteínas, que irá exercer sua ação em nível tecidual.
Dose Fisiológica e dose Farmacológica dos Grupos de Corticosteróides:
Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados; em função de fatos como este, o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas, dependendo do tempo de uso e da idade da criança.
Efeitos Colaterais:
Inibição do crescimento: As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e, dependendo do tempo de uso, pode haver prejuízos irreversíveis na altura final, bem como retardo de idade óssea;
Infecções virais: Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. De particular importância é a varicela, que pode assumir formas muito graves, com alta mortalidade;
Infecções bacterianas: Nas doses habituais, os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral, não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana;
Úlcera péptica;
Eleitos no sistema nervoso central: Quadros convulsivos, simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado.
Hipertensão: Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada;
Osteoporose e fratura vertebral;
Miopatia;
Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos.
Referências Bibliográficas
De responsabilidade de:
Corticosteróides
Corticosteróide ou corticóide é o nome dado a um grupo de hormonas esteróides produzidas pelas glândulas supra-renais, ou a derivados sintéticos destas.
Os corticosteróides possuem diversas ações importantes no corpo humano, possuindo um papel de relevo no balanço electrolítico (equilíbrio de íons e água), e na regulação do metabolismo. Situações em que a sua produção está alterada levam a patologias como a doença de Addison quando há diminuição de produção, ou a síndrome de Cushing quando esta está aumentada.
Classes de Corticosteróides:
- Glicocorticóides como o cortisol controlam o metabolismo dos carboidratos, gordura e proteínas e são anti-inflamatórios por prevenirem a liberação de fosfolipídio, diminuindo a ação dos eosinófilos e diversos outros mecanismos.
- Mineralocorticóides como a aldosterona controlam os níveis de eletrólitos e água, principalmente por promoverem a retenção de sódio no rim.
A produção de corticosteróides é regulada pelo hipotálamo, em função de diversos estímulos. Estes incluem o ritmo circadiano, assim como estímulos dolorosos e situações de stress, que induzem a libertação de ACTH-RH (do inglês Adrenocorticotropic releasing hormone). Níveis elevados de corticosteróides têm um efeito inibitório, formando um circuito de feedback negativo responsável pelo controle deste mecanismo.
A ACTH-RH actua sobre a adenohipófise, estimulando a libertação de ACTH (também conhecida como corticotropina) para a circulação sistémica. O alvo fisiológico da ACTH é a glândula supra-renal, onde causa a libertação de corticosteróides.
Funções fisiológicas dos Corticosteróides:
O papel dos corticosteróides no organismo é variado, estando associado à actividade normal assim como à resposta a stress de diversas origens (infecções, lesão traumática, queimaduras, hemorragias, dor, situação de medo e luta, etc).
Possui diferentes vertentes como no metabolismo intermediário dos açúcares, gorduras e proteínas.
Os corticosteróides aumentam a quebra de proteínas para que sejam transformadas em glicose pelo fígado (gliconeogénese), levando por isso a um aumento da glicemia (quantidade de glicose no sangue).
Levam também a que a gordura acumulada no corpo entre na circulação sanguínea, para que possa ser utilizada pelos tecidos na produção de energia.
Em resumo, os corticosteróides aumentam a disponibilidade de "ingredientes" para a produção de energia.
Manutenção do tónus muscular dos vasos sanguíneos mantêm um certo grau de contração dos vasos, que impede uma dilatação exagerada destes. Se isso ocorresse, o sangue teria dificuldade em chegar aos órgãos, com colapso circulatório, parada cardíaca e morte.
Regulação do balanço hidroeléctrico, aqui os corticosteróides atuam no rim aumentando a reabsorção de sódio e consequentemente de água, por troca com potássio e prótons (H+). O resultado é um aumento do volume de fluido extracelular, ligeiro aumento da concentração plasmática de sódio, hipocaliémia e alcalose.
Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas.
Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano.
Transporte do Costicosteróide Cortisol:
Ao entrar na corrente sangüínea, o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, formando complexos não covalentes, com força de ligação fraca. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol, como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. A concentração de CBG, no entanto, é tão baixa em condições normais que, aos níveis de 15mg/100ml de cortisol, seus sítios de ligação já estão saturados. Lembramos que é só a fração livre, não ligada a proteínas, que irá exercer sua ação em nível tecidual.
Dose Fisiológica e dose Farmacológica dos Grupos de Corticosteróides:
Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados; em função de fatos como este, o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas, dependendo do tempo de uso e da idade da criança.
Efeitos Colaterais:
Inibição do crescimento: As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e, dependendo do tempo de uso, pode haver prejuízos irreversíveis na altura final, bem como retardo de idade óssea;
Infecções virais: Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. De particular importância é a varicela, que pode assumir formas muito graves, com alta mortalidade;
Infecções bacterianas: Nas doses habituais, os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral, não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana;
Úlcera péptica;
Eleitos no sistema nervoso central: Quadros convulsivos, simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado.
Hipertensão: Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada;
Osteoporose e fratura vertebral;
Miopatia;
Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos.
Referências Bibliográficas
- Revisões e ensaios.DURVAL DAMIANI, NUVARTE SETIAN & VAÊ DICHTCHEKENIAN. Corticosteróides – Conceitos Básicos e Aplicações clÍnicas.
- RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva. Volume 18 - Número 1 - Janeiro/Março 2006.
ANALGÉSICOS
Aula postada no endereço: http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAYeQAH/analgesicos
De responsabilidade de:
ANALGÉSICOS
Os Analgésicos aliviam a dor sem amortecer os sentidos. Podem agir perifericamente, no local da dor, ou no sistema nervoso central, modificando o processamento dos sinais que o cérebro recebe através dos nervos. Existem dois tipos de analgésicos: os narcóticos e os não-narcóticos.
Cloridrato de Metadona ( Metadon)
Cloridarto de Tramadol (Timasen, Tramal, Tramadon, Dorless)
SULFATO DE MORFINA
(Analgésico Narcótico)
(Analgésico Narcótico)
(Analgésico Narcótico)
Paracetamol (Tylenol, Dôrico, Saridon, Sedilax)
DIPIRONA SÓDICA
(Analgésico e Antitérmico)
(Analgésico Não Narcótico)
(Analgésico e Antitérmico)
Os medicamentos com propriedades analgésicas são bastante eficazes no alívio da dor e do desconforto de diversas causas, como a enxaqueca, resfriados e gripe, outras dores de cabeça, dores nas costas, cólicas menstruais, dores musculares e dores associadas ao câncer. No entanto, exceto nos casos de dor crônica (dores que duram mais de três semanas e que ocorrem diariamente) e associada ao câncer, de preferência os analgésicos devem ser usados pelo mínimo período de tempo necessário e, de preferência, apenas com orientação médica.
ANSIOLÍTICOS
(Tranqüilizantes)
São medicamentos que têm a propriedade de atuar sobre a ansiedade e tensão. Estas drogas foram chamadas de tranqüilizantes, por acalmarem a pessoa estressada, tensa e ansiosa. Atualmente, prefere-se designar esses tipos de medicamentos pelo nome de ansiolíticos, ou seja, que "destroem" a ansiedade. Também são utilizadas no tratamento de insônia e nesse caso também recebem o nome de drogas hipnóticas, isto é, que induzem sono. Os ansiolíticos mais comuns são substâncias chamadas benzodiazepínicos, que aparecem em medicamentos como Valium® , Librium® , Lexotam® , Dormonid® etc.
São usados via oral quando apresentados na forma de comprimidos ou cápsulas, ou ainda, são usados por via endovenosa quando apresentados na forma de ampolas. As formas injetáveis só podem ser utilizadas em hospitais.
As pessoas que utilizam esses medicamentos sem necessidade médica, fazem esse uso para se sentirem mais calmas, menos tensas, mais relaxadas e algumas vezes para dormirem. Utilizam esses medicamentos inadequadamente em qualquer situação que acreditem que se sentirão nervosas ou estressadas.
Nas doses terapêuticas, os ansiolíticos produzem um estado relaxado, de calma ou dependendo da dose e da droga podem induzir a sono. Dessa forma, quem utiliza esses medicamentos tem uma atenção prejudicada e não podem desenvolver atividades perigosas onde a atenção é muito necessária como, por exemplo, dirigir ou operar uma máquina perigosa.
Os ansiolíticos benzodiazepínicos quando utilizados por alguns meses podem levar às pessoas a um estado de dependência. Como conseqüência, sem a droga o dependente passa a sentir muita irritabilidade, insônia excessiva, sudoração, dor pelo corpo todo podendo, nos casos extremos, apresentar convulsões.
Os ansiolíticos benzodiazepínicos podem causar tolerância, ou seja, a pessoa com o passar do tempo tem que aumentar a dose para sentir o mesmo efeito que sentia anteriormente.
ALPRAZOLAM
(Agente Ansiolítico)
(Ansiolítico)
(Ansiolítico)
São utilizados no controle da convulsão, trata-se de um medicamento psicótico, controlado e pode causar dependência.
CLONAZEPAM
(Anticonvulsionante)
(Anticonvulsivante)
(Anticonvulsivante)
De responsabilidade de:
ANALGÉSICOS
Os Analgésicos aliviam a dor sem amortecer os sentidos. Podem agir perifericamente, no local da dor, ou no sistema nervoso central, modificando o processamento dos sinais que o cérebro recebe através dos nervos. Existem dois tipos de analgésicos: os narcóticos e os não-narcóticos.
- Analgésicos narcóticos: também conhecidos como Opióides. São substâncias com grande potencia para diminuir a dor. Agem a nível de SNC e alteram a percepção do individuo. O uso excessivo de narcóticos pode causar dependência, isto é, o paciente se torna tão dependente da medicação que a sua suspensão causa síndrome de abstinência.
Cloridrato de Metadona ( Metadon)
Cloridarto de Tramadol (Timasen, Tramal, Tramadon, Dorless)
SULFATO DE MORFINA
(Analgésico Narcótico)
- Nome Comercial: Dimorf
- Apresentação: comprimidos de 10mg e 30mg. Cápsulas de 30mg, 60mg, 100mg. Ampolas de 1ml com 0,2mg, 2ml com 2mg, 1ml com 10mg, 10ml com 5mg e 10mg, 2ml com 1mg. Solução oral de mg/ml.
- Ação Farmacológica: Analgésico entorpecente.
- Mecanismo de Ação: Exerce efeito primário no SNC e musculatura lisa. A morfina, como outros opióides, age como um antagonista que se liga a sítios receptores estéreoespecíficos e saturáveis no cérebro, medula espinhal e outros tecidos.
- Indicação: Dor intensa; sedação pré-operatória e adjuvante da anestesia; dor associada ao enfarte do miocárdio; tratamento adjuvante do edema pulmonar agudo.
- Contra-indicações: amorfina é contra indicada nas seguintes situações: Hipertensão craniana, meningite e tumor cerebral; Gravidez; Insuficiência renal; Insuficiência hepática; Hipotiroidismo; Hipersensibilidade às drogas; Pressão arterial baixa; Doença de Addison (ou outra desordem da glândula adrenérgica); Problemas na tiróide; Problemas respiratórios, asma, ou DPOC; Reações alérgicas a medicamentos narcóticos, como a codeína, metadona, vincodin.
- Reações Adversas:
- SNC: tontura, sedação, euforia, delírio, insônia, agitação, ansiedade, medo, alucinação, desorientação, sonolência, letargia, coma, mudança no humor, fraqueza, cefaléia, tremor, convulsão, diminuição do reflexo da tosse.
- VISÃO: distúrbio visual, miose.
- SCV: rubor facial, colapso na circulação periférica, taquicardia, braquicardia, arritmia, palpitação, hipertensão, hipotensão postural, hipotensão, síncope.
- SGI: náusea, vômito, boca seca, anorexia, constipação, espasmo no trato biliar.
- SGU: espasmo uretral e do esfíncter vesical, retenção urinaria, oliguria, efeito antidiurético, diminui a libido ou potência.
- PELE: prurido, urticária, laringoespasmo, broncoespasmo, edema.
- OUTROS: depressão respiratória, apnéia, depressão circulatória, parada respiratória e cardíaca, choque, irritação no local da injeção, sudorese, dependência física e psicológica.
(Analgésico Narcótico)
- Nome Comercial: Timasen, Tramal.
- Apresentações: Comprimidos de 50mg e 100mg. Ampolas de 50mg e 100mg; frascos conta-gotas de 10ml a 50 mg/ml. Supositórios.
- Ação Farmacológica: Inibe as recaptações de serotonina e norepinefrina no SNC.
- Mecanismo de Ação: Analgésico de ação central, inibe a norepinefrina e serotonina, causa muitos efeitos como opióide, tais como tontura, sonolência, náusea, constipação e leve depressão respiratória. Não causa liberação de histamina.
- Indicação: Dor moderada a grave.
- Contra-indicações: contra-indicado para paciente hipersensível à droga, gestação, intoxicação aguda pelo álcool, hipnótico, analgésicos e psicofármacos. Pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase, antidepressivo tricíclico, antidepressivo inibidor de recaptação da serotonina, neurolépticos. Use cuidadosamente em paciente com disfunção hepática e renal.
- Reações Adversas:
- SNC: confusão, sedação, tontura, sudorese, ansiedade, cefaléia, altera o humor (euforia/disforia), convulsão.
- SGI: náusea, vômito, constipação, flatulência, boca seca.
- SCV: taquicardia, braquicardia, hipotensão, palpitação, sensação de colapso cardiovascular.
- PELE: rash, urticária, prurido.
- OUTROS: reação anafilactóide, raramente causa dependência.
(Analgésico Narcótico)
- Nome Comercial: Metadon, Mytedon (genérico)
- Apresentações: Comprimidos de 5mg e 10 mg. Ampolas de 1ml com 10mg.
- Mecanismo de Ação: Analgésico potente. Produz Analgesia, euforia e sedação.
- Indicação: analgésico narcótico sintético, sendo considerado um opióide forte, indicado para alívio da dor aguda e crônica e, para tratamento de desintoxicação de adictos em narcóticos (heroína ou outras drogas similares à morfina).
- Contra- Indicações: contra-indicado para paciente hipersensível à droga, diarréia causada por envenenamento, asma brônquica, DPOC, depressão respiratória, anóxia, alcoolismo, aumento da pressão intracraniana, gestação. Use cuidadosamente em paciente com disfunção hepática e renal, abdome agudo, doença cardiovascular, taquicardia supraventricular, mixedema, convulsão, delirium tremens, arteriosclerose cerebral, colite ulcerativa, febre, hipertrofia prostática, cirurgia GI ou GU recente, psicose tóxica, trabalho de parto.
- Reações Adversas:
- SNC: tontura, sedação, euforia, delírio, insônia, agitação, ansiedade, medo, alucinação, desorientação, sonolência, letargia, coma, mudança no humor, cefaléia, tremor, convulsão, distúrbio visual, diminuição do reflexo da tosse.
- SCV: rubor facial, taquicardia, braquicardia, arritmia, palpitação, hipertensão, hipotensão, hipotensão postural, síncope.
- SGI: náusea, vômito, boca seca, anorexia, constipação, colite ulcerativa.
- SGU: espasmo uretral e do esfíncter vesical, retenção urinaria, oligúria, efeito antidiurético, reduz a libido ou potência.
- PELE: prurido, urticária, laringoespasmo, edema.
- OUTROS: depressão respiratória, apnéia, depressão circulatória, parada respiratória e cardíaca, choque, sudorese, dependência física e psicológica.
- Analgésicos não narcóticos: são substâncias utilizadas para diminuir a dor, que agem a nível periférico.
Paracetamol (Tylenol, Dôrico, Saridon, Sedilax)
DIPIRONA SÓDICA
(Analgésico e Antitérmico)
- Nome Comercial: Novalgina
- Apresentação: comprimidos de 320mg e 500mg. Frascos com 10ml, 15ml ou 20ml (500mg/ml) de solução oral (gotas). Frascos com 100ml (50mg/ml) de solução oral + medida graduada (2,5ml, 5ml, 7,5ml e 10ml). Supositórios com 300mg (infantil) e 1g (adulto). Ampolas de 1ml, 2ml ou 5ml (500mg/ml) de solução injetável.
- Ação Farmacológica: derivado da pirazolona com propriedades analgésicas e antipiréticas e Antiflamatórias.
- Mecanismo de Ação: Atua no centro termo regulador hipotalâmico nos pacientes com hipertermia provocando redução da temperatura corporal. A queda da temperatura decorre de maior perda de calor, possivelmente por aumentar a irradiação de calor através da pele. O efeito analgésico pode ser decorrente da capacidade que a dipirona tem de bloquear a síntese e a liberação de prostaglandinas, substâncias envolvidas diretamente na fisiopatologia do processo doloroso. Além, desse efeito periférico, a dipirona pode atuar diretamente no tálamo, diminuindo a passagem de impulsos dolorosos (potenciais de ação), e, através dessa estrutura, reduzir a chegada de impulsos dolorosos ao nível do córtex sensitivo.
- Indicação: Analgésico e antipirético.
- Contra-indicações: Contra indicado para pacientes hipersensíveis à droga. Não deve ser administrada a pacientes com intolerância conhecida aos derivados de pirazolônicos ou com determinadas doenças metabólicas, tais como porfiria hepática e deficiência congênita de glicose-6 fosfato de sidrogenase.
- Reações Adversas:
- SVC: choque e discrasias sangüíneas, tais como agranulocitose, leucopenia e trombocitopenia.
- OUTROS: reações de hipersensibilidade que afetam a pele (urticaria), a conjuntiva e a mucosa nasofaringea, reações cutâneas bolhosas, às vezes com risco de vida, síndrome de Stevens-Johnson, Sindrome de Lyell.
(Analgésico Não Narcótico)
- Nome Comercial: AAS, Aspirina.
- Apresentação: Comprimidos de 100mg e 500mg.
- Ação Farmacológica: Analgésico, Antitrombótico, Antiagregante plaquetário, Antitérmico.
- Mecanismo de Ação: Esta substância tem a propriedade de baixar a febre (antitérmico), aliviar a dor (analgésico) e reduzir a inflamação (antiinflamatório). Por isso, é utilizado para alívio dos sintomas de várias doenças como gripes, resfriados e outros tipos de infecções.
- Indicação: Dor ligeira a moderada; febre. Profilaxia secundária de acidentes cardio e cerebrovasculares isquêmicos.
- Contra-indicações: contra-indicado para paciente com úlcera GI, sangramento GI, hipersensibilidade à aspirina, criança e adolescente com varicela. Use cuidadosamente em paciente com disfunção renal, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, asmático. Deve ser evitado durante a gravidez. Pode aumentar o risco de hemorragia na mãe e no feto. Pode causar defeito congênito no coração e outras malformações.
- Reações Adversas:
- AUDIÇÃO: zumbido, perda da audição.
- SGI: náusea, vômito, desconforto GI, sangramento oculto.
- S. HEMATOLÓGICO: tempo de sangramento prolongado.
- PELE: rash, hematoma.
- FÍGADO: disfunção hepática.
- OUTROS: Síndrome de Reye.
(Analgésico e Antitérmico)
- Nome Comercial: Tylenol
- Apresentação: Comprimidos de 500mg e 750mg. Frascos com solução de 200mg/ml.
- Ação Farmacológica: Analgésico e Antipirético.
- Mecanismo de Ação: Promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura.
- Indicação: Como analgésico- antipirético. O paracetamolestá indicado para aliviar dores leves ou moderadas e para reduzir a febre. Só proporciona alívio sintomático; quando for necessário, deve-se administrar uma terapia adicional para tratar a causa da dor ou da febre.
- Contra-indicações: Pacientes alérgicos ao ácido acetilsalicílico (aspirina) devem ter cuidado ao usar o paracetamol.
- Reações Adversas:
- SNC: cefaléia.
- SGI: hepatotoxicidade e disfunção hepática, icterícia.
- SGU: insuficiência renal aguda, necrose renal tubular.
- S. HEMATOLOGICO: cianose, anemia hemolítica, hematúria, anúria, neutropenia, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia, hipoglicemia.
- PELE: rash.
- OUTROS: febre.
Os medicamentos com propriedades analgésicas são bastante eficazes no alívio da dor e do desconforto de diversas causas, como a enxaqueca, resfriados e gripe, outras dores de cabeça, dores nas costas, cólicas menstruais, dores musculares e dores associadas ao câncer. No entanto, exceto nos casos de dor crônica (dores que duram mais de três semanas e que ocorrem diariamente) e associada ao câncer, de preferência os analgésicos devem ser usados pelo mínimo período de tempo necessário e, de preferência, apenas com orientação médica.
ANSIOLÍTICOS
(Tranqüilizantes)
São medicamentos que têm a propriedade de atuar sobre a ansiedade e tensão. Estas drogas foram chamadas de tranqüilizantes, por acalmarem a pessoa estressada, tensa e ansiosa. Atualmente, prefere-se designar esses tipos de medicamentos pelo nome de ansiolíticos, ou seja, que "destroem" a ansiedade. Também são utilizadas no tratamento de insônia e nesse caso também recebem o nome de drogas hipnóticas, isto é, que induzem sono. Os ansiolíticos mais comuns são substâncias chamadas benzodiazepínicos, que aparecem em medicamentos como Valium® , Librium® , Lexotam® , Dormonid® etc.
São usados via oral quando apresentados na forma de comprimidos ou cápsulas, ou ainda, são usados por via endovenosa quando apresentados na forma de ampolas. As formas injetáveis só podem ser utilizadas em hospitais.
As pessoas que utilizam esses medicamentos sem necessidade médica, fazem esse uso para se sentirem mais calmas, menos tensas, mais relaxadas e algumas vezes para dormirem. Utilizam esses medicamentos inadequadamente em qualquer situação que acreditem que se sentirão nervosas ou estressadas.
Nas doses terapêuticas, os ansiolíticos produzem um estado relaxado, de calma ou dependendo da dose e da droga podem induzir a sono. Dessa forma, quem utiliza esses medicamentos tem uma atenção prejudicada e não podem desenvolver atividades perigosas onde a atenção é muito necessária como, por exemplo, dirigir ou operar uma máquina perigosa.
Os ansiolíticos benzodiazepínicos quando utilizados por alguns meses podem levar às pessoas a um estado de dependência. Como conseqüência, sem a droga o dependente passa a sentir muita irritabilidade, insônia excessiva, sudoração, dor pelo corpo todo podendo, nos casos extremos, apresentar convulsões.
Os ansiolíticos benzodiazepínicos podem causar tolerância, ou seja, a pessoa com o passar do tempo tem que aumentar a dose para sentir o mesmo efeito que sentia anteriormente.
ALPRAZOLAM
(Agente Ansiolítico)
- Nome Comercial: Frontal, Tranquinal
- Apresentação: Comprimidos de 0,25 mg, 0,5 mg e 1mg
- Ação Farmacológica: Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve de desempenho de tarefas à hipnose.
- Mecanismo de Ação: O mecanismo de ação não é exatamente conhecido. Uma benzodiazepina que potencializa o efeito do ácido gama-aminobutírico, inibe o neurotransmissor e deprime o SNC (local de ação límbico e subcortical), diminuindo a ansiedade.
- Indicação: ansiedade e tensão.
- Contra-indicações: Contra indicado para paciente com glaucoma de ângulo fechado, psicose. Use cuidadosamente em paciente com disfunção hepática e renal, idoso e paciente debilitado.
- Reações adversas:
- SNC: Sonolência, cefaléia, confusão, hostilidade, amnésia, inquietação, psicose, tendência suicida.
- SCV: hipotensão, taquicardia.
- VISÃO: distúrbio visual.
- SGI: boca seca, náusea, vômito, constipação, desconforto abdominal.
- SGU: incontinência, retenção urinária, ciclo menstrual irregular.
(Ansiolítico)
- Nome Comercial: Diazepam, Valium
- Apresentação: comprimidos de 5 mg e 10 mg. Frascos / ampolas de 10 mg.
- Ação Farmacológica: Adjuvantes Anestésicos; Anestésicos Intravenosos; Ansiolíticos; Anticonvulsivos; Antieméticos; Moduladores Gabaérgicos; Hipnóticos E Sedativos; Relaxantes Musculares Centrais.
- Mecanismo de Ação: Ação ansiolítica, miorrelaxante muscular e anticonvulsionante. Atua no SNC, provavelmente facilitando a ação inibidora do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA).
- Indicação: ansiedade, agitação, sedação, espasmo muscular, crise convulsiva.
- Contra-indicações: Contra indicado para paciente hipersensível à droga, psicose, glaucoma de ângulo estreito, coma, intoxicação por álcool, miastenia gravis, gestação e lactação. Use cuidadosamente em paciente com disfunção hepática e renal, idoso, debilitado.
- Reações adversas:
- SNC: Sonolência, sedação, depressão, letargia, apatia, fadiga, desorientação, inquietação, confusão, choro, delírio, cefaléia, dificuldade de falar, estupor,rigidez, tremor, distonia, euforia, nervosismo, dificuldade de concentração, retardo psicomotor, sintonia extrapiramidal, distúrbio visual e auditivo, diplopia, nistagmo, congestão nasal.
- SCV: Colapso cardiovascular, hipotensão transitória, bradicardia, taquicardia, hipertensão e hipotensão, palpitação, edema.
- VISÃO: diplopia, visão turva, nistagmo.
- SGI: náusea, vômito, desconforto abdominal, diarréia, constipação, dificuldade de engolir.
- FÍGADO: elevação das enzimas LDH, TGO, TGP, fosfatase alcalina, disfunção hepática.
- SGU: retenção urinária, incontinência urinária.
- S. HEMATOLÓGICO: diminuição de hematócrito, discrasia sangüínea.
- S. RESPIRATÓRIO: depressão respiratória.
- PELE: urticária, prurido, rash, dermatite.
- OUTROS: no local da infusão I.V., flebite e tromboflebite. No local da injeção I.M., dor, queimação e vermelhidão. Soluço, febre, diaforese, parestesia, distúrbio muscular, ginecomastia.
(Ansiolítico)
- Nome Comercial: Lexotan
- Apresentação: Comprimidos de 3,0 mg e 6,0 mg.
- Ação Farmacológica: Reduz seletivamente a tensão e a ansiedade; em doses elevadas, tem efeito sedativo e relaxante muscular.
- Mecanismo de Ação: Deprime o SNC, atua como relaxante muscular alivia o espasmo muscular.
- Indicação: Distúrbios emocionais, tensão nervosa, ansiedade, agitação, insônia. Humor depressivo. Distúrbios cardiovasculares, respiratórios e gastrointestinais associados à tensão nervosa como: precordialgia atípica, taquicardia, hipertensão psicogênica, dispnéia, hiperventilação, colite ulcerativa, epigastralgia, espasmos, distensão abdominal e diarréia. Outros distúrbios psicossomáticos: cefaléia e dermatoses psicogênicas.
- Contra-indicações: Pacientes com hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou qualquer componente do produto. Lactação, glaucoma de ângulo fechado, primeiro trimestre da gravidez.
- Reações adversas:
- SNC: Sonolência, dependência psíquica, inquietude, ansiedade, insônia.
- OUTROS: cansaço, relaxamento muscular, dependência física.
São utilizados no controle da convulsão, trata-se de um medicamento psicótico, controlado e pode causar dependência.
CLONAZEPAM
(Anticonvulsionante)
- Nome Comercial: Rivotril
- Apresentação: Comprimidos de 0,5mg e 2mg. Gotas de 2,5mg/ml.
- Ação Farmacológica: Anticonvulsivante e Ansiolítico
- Mecanismo de Ação: Benzodiazepina que atua inibindo os neurotransmissores.
- Indicação: Forma clinica da epilepsia do lactente e da criança, especialmente ausência típica e atípica (síndrome de Lennox Gastaut), crises atônicas, síndrome de West, crises tônico-clônicas.
- Contra-indicações: Contra indicado para paciente hipersensível à droga, psicose, glaucoma, coma, intoxicação por álcool com depressão dos sinais vitais, gestação e lactação. Use cuidadosamente em paciente com disfunção hepática e renal, debilitado, doença respiratória.
- Reações adversas:
- SNC: tontura, ataxia, distúrbio de comportamento (especialmente em crianças), distúrbio na fala, tremor, confusão, psicose, agitação, sedação, letargia, apatia, fadiga, hostilidade, inquietação, delírio, cefaléia, euforia, nervosismo, dificuldade de concentração, retardo psicomotor, sintomas extrapiramidal.
- SCV: braquicardia, taquicardia, hipertensão e hipotensão, palpitação, edema.
- VISÃO AUDIÇÃO E VAS: diplopia, nistagmo, distúrbio visual e auditivo, perda da audição, congestão nasal.
- SGI: constipação, diarréia, boca seca, sialorréia, náusea, anorexia, vômito, dificuldade de deglutir, gastrite.
- SGU: disúria, noctúria, retenção urinária, incontinência, mudança na libido, ciclo menstrual irregular.
- FÍGADO: disfunção hepática, elevação de TGO e TGP, LDH, fosfatase alcalina.
- S. HEMATOLOGICO: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, discrasia sanguínea.
- S. RESPIRATÓRIO: depressão respiratória.
- PELE: rash, urticária, prurido, dermatite.
- OUTROS: soluço, febre, diaforese, parestesia, ginecomastia. Sintomas de abstinência quando a droga é suspensa subitamente.
(Anticonvulsivante)
- Nome Comercial: Carmazin, Tegretol.
- Apresentação: Comprimidos de 200mg e 400mg.Frascos com 100 ml de suspensão oral a 2% + seringa dosadora. Comprimidos divisíveis de liberação controlada de 200mg ou 400mg.
- Ação Farmacológica: Estabiliza a membrana neuronal e limita a atividade epiléptica.
- Mecanismo de Ação: não é totalmente conhecido.
- Indicação: Na epilepsia: crises parciais e crises tônico-clônicas secundariamente generalizadas. Como estabilizador do humor nas psicoses maníaco-depressivas. Nevralgia do trigêmeo.
- Contra-indicações: contra-indicado em paciente hipersensível à droga, supressão da medula óssea. Use cuidadosamente em pacientes com disfunção hepática e renal, cardíaca, aumento de pressão intra-ocular, glaucoma.
- Reações Adversas:
- SNC: tontura, sonolência, fadiga, ataxia, descoordenação, confusão, cefaléia, alucinação, depressão com agitação, mudança de comportamento em criança, distúrbio da fala, movimento involuntário, parestesia, neurite periférica, visão turva, diplopia transitória, nistagmo, conjuntivite.
- SCV: ICC, hipotensão, hipertensão, agravamento de insuficiência coronariana, síncope, tromboflebite, arritmias, bloqueio AV.
- FÍGADO: hepatite fulminante, necrose hepática.
- SGI: náusea, vômito, dor abdominal, constipação, anorexia, boca e faringes secas, estomatite, glossite.
- SGU: retenção urinária, oligúria com hipertensão, insuficiência renal, azotemia, impotência, proteinúria, glicosúria, deposito microscópico na urina.
- S. HEMATOLOGICO: anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitose.
- S. RESPIRATORIO: hipersensibilidade pulmonar caracterizada por febre, dispnéia, pneumonite, pneumonia.
- PELE: rash, urticária, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, fotossensibilidade, alteração da pigmentação, alopecia, púrpura, agravamento do lúpus eritematoso.
- OUTROS: sudorese, febre, calafrio.
(Anticonvulsivante)
- Nome Comercial: Neurotin.
- Apresentação: Cápsulas de 300mg e 400mg.
- Ação Farmacológica:
- Mecanismo de Ação: o mecanismo de ação é desconhecido, atividade antiepiléptica.
- Indicação: Tratamento da epilepsia.
- Contra-indicações: contra-indicado em paciente hipersensível à droga, lactação. Use cuidadosamente em paciente com disfunção renal.
- Reações Adversas:
- SNC: tontura, insônia, nervosismo, fadiga, sonolência, ataxia, displopia.
- SGI:dispepsia, vômito, náusea, constipação.
- S. RESPIRATÓRIO: renite, faringite.
- OUTROS: ganho de peso, edema facial, câncer, impotência.
ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Aula de ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS postada em: http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAjBQAF/analgesicos-antipireticos
De responsabilidade de:
3. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado
1. INTRODUÇÃO
Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida.
A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons a e b (INF a e b ) e o fator de necrose tumoral a (TNFa). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico.
Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos.
Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pósoperatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral.
Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior
Ponto Fixo da Temperatura
Centro Termorregulador
(Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo
Temperatura Ambiente
Efetuadores
Perda de Calor
Controle da atividade vasomotora e da sudorese
Produção de Calor (Calafrio)
Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea.
Em condições patológicas, a sensibilidade dos receptores álgicos pode estar alterada, causando sensibilização dos receptores a estímulos mecânicos e químicos habitualmente indolores. Este fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é freqüentemente observado em áreas com reações inflamatórias (Ferreira, 1981, Dray e Bevan, 1993). As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes para mediadores como a bradicinina (BK), a 5-hidroxitriptamina (5-HT), a histamina (Figura 2). Portanto, na presença de prostaglandinas, a dor será percebida mesmo com concentrações muito baixas desses mediadores que, por si só e nessas baixas concentrações, não causariam dor.
2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO
Os analgésicos e antipiréticos são fármacos que atuam em estados febris, promovendo o retorno da temperatura normal e que são capazes de aliviar a dor inflamatória. Além de apresentarem, na sua maioria, atividade antiinflamatória.
A substância com atividade analgésica e antipirética conhecida desde longa data é a salicina, contida na casca do salgueiro (Salix alba), inicialmente isolada em 1829 por Leroux, que também demonstrou seu efeito antipirético. O salicilato de sódio foi inicialmente usado para tratamento de febre reumática e como um antipirético em 1875. Seu enorme sucesso levou Hoffman (químico da Bayer) a preparar o ácido acetil salicílico, em 1897. Após a demonstração dos seus efeitos terapêuticos, este composto foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser, com o nome de aspirina.
Infecção Inflamação Lesão Tecidual
Febre
Fagócitos
Pirogênicos Endógenos ( IL-1, TNF, IL-6)
Prostaglandinas PGE2
Hipotálamo Ponto Fixo
Produção de CalorPerda de Calor
Figura 2: Patogênese da febre
Apesar do conhecimento de diversas atividades terapêuticas do ácido acetil salicílico, que foi introduzido na terapêutica no final do século passado, não havia nenhum mecanismo convincente para explicar sua atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Em 1971, Vane demonstrou que baixas doses de aspirina inibem a produção enzimática de prostaglandinas. Isto abriu o caminho para o esclarecimento do mecanismo de ação da aspirina e dos outros analgésicos antipiréticos. Verificou-se que eles inibem a enzima cicloxigenase e, por conseguinte, diminuindo a produção de prostanóides.
Atualmente são conhecidas duas isoformas da enzima cicloxigenase denominadas de cicloxigenase -1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2) (Mitchell et al. 1993). A COX-1 é a isoforma encontrada nas plaquetas, nos vasos sangüíneos, no estômago e nos rins. A COX- 2 é estimulada pelas citocinas e outros mediadores inflamatórios durante os processos patológicos (inflamação, lesão tecidual, infecção, etc.). Os efeitos benéficos desses analgésicos antitérmicos antiiflamatórios estão associados com a inibição de COX-2, enquanto que seus efeitos colaterais estão associados com inibição de COX-1 (Vane e Botting, 1995).
Neste capítulo serão discutidas as atividades analgésicas e antitérmicas dos derivados do ácido salicílico, dos derivados do para-aminofenol, da dipirona e de outros analgésicos antitérmicos.
3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
Apesar da introdução de muitas drogas novas, a aspirina (ácido acetil salicílico) é ainda amplamente prescrita e serve de padrão para comparação e avaliação de outros fármacos.
O ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzóico) é muito irritante e vários derivados deste ácido foram sintetizados para uso sistêmico. Os derivados do ácido salícilico resultam: a) da substituição no grupo carboxílico (salicilato de sódio, salicilato de metila), b) substituição fenólica (ácido acetil salicílico) (Figura 3).
Salicilato de MetilaSalicilamida
AAS Figure 3: Derivados do Ácido Salicílico.
3.1. MECANISMO DE AÇÃO
A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase.
3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
3.2.1. Efeito antipirético
Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal.
3.2.2. Efeito analgésico
Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos
(bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica.
3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro.
3.3 EFEITOS COLATERAIS
3.3.1. Alterações Gastrintestinais
Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos.
3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.
A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral.
3.3.3. Efeitos Respiratórios
Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de
CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina,
Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória.
3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico
Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos.
3.3.5. Efeitos hepáticos e renais
Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contraindicado.
Os salicilatos podem causar a retenção de sais e água, bem como redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal ou hipovolemia. Embora o uso dos salicilatos isoladamente raramente cause nefrotoxicidade, a ingestão prolongada e excessiva de misturas de analgésicos contendo salicilatos em combinação com outros compostos, tais como acetominofeno, pode produzir necrose papilar e nefrite intersticial.
3.3.6. Efeito uricosúrico
Os efeitos dos salicilatos sobre a excreção de ácido úrico dependem da dose. Doses baixas (1 ou 2 g ao dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar sua concentração plasmática. Doses maiores (acima de 5 g ao dia) induzem uricosúria e reduzem os níveis plasmáticos de urato. A terapêutica prolongada com doses altas pode promover o desaparecimento de tofos gotosos, entretanto, poucos pacientes toleram as doses necessárias durante um período de tempo suficientemente longo, assim, os salicilatos perderam terreno para outros agentes, como sulfinpirazona.
3.3.7. Salicilatos e gravidez
Os salicilatos atravessam rapidamente a placenta. Entretanto, não existem evidências de que as doses moderadas terapêuticas de salicilatos causem danos ao feto. Contudo, como já foi comentado anteriormente, a aspirina inibe a agregação plaquetária, consequentemente, o consumo de aspirina no final da gravidez aumenta o risco de hemorragia pré ou pós-parto e aumenta o risco de hemorragia neonatal.
3.3.8. Hipersensibilidade
É um efeito indesejados dos salicilatos, que se manifesta sob formas variadas. Desde simples urticária até as situações mais graves caracterizadas por reações anafiláticas. Podem apresentar hipersensibilidade cruzada com outros analgésicos.
3.3.9. Efeitos irritantes locais
O ácido salicílico é bastante irritante para os tecidos e destroe as células epiteliais. Por causa desta propriedade ceratolítica ele é utilizado localmente no tratamento de verrugas, calos, micoses, etc.. O salicilato de metila, conhecido como essência de Wintergreen, também é muito irritante e o seu uso está restrito a aplicações externas.
3.4. ABSORÇÃO E DESTINO
3.4.1. Absorção
Os salicilatos, administrados por via oral, são rapidamente absorvidos tanto no -se concentrações ao redor de 2 horas após uma dose única. Muitos fatores determinam a absorção local. superfície da mucosa.
não dissociadas, através da mucosa gastrintestinal. A velocidade de absorção é diretamente proporcional à concentração de suas moléculas não dissociadas, que, por sua vez, é concentração da forma não ionizada (ácido salicílico, ácido acetil salicílico, etc.). Portanto, mucosa gástrica. Se o pH do estômago for aumentado pela administração de bicarbonato de sódio, ou outros tampões, o sali total de absorção pode não variar, pois o pH alcalino do suco gástrico aumenta a sua solubilidade permitindo uma melhor distribuição da substância na mucosa gástrica. No rção gástrica de salicilato ocorre entre os pH 2,5 e 4.
Após absorção, o ácido acetil salicílico é distribuído para todos os tecidos do t al., 1989), no leite e atravessa a placenta. O ácido acetil salicílico, no plasma e nos tecidos, é hidrolisado por esterases produzindo o ácido salicílico. Os salicilatos ligam-se às proteínas plasmáticas. A biotransformação dos salicilatos ocorre também no fígado, sob a ação de enzimas do retículo endoplasmático, formando diversos metabólitos. Os principais metabólitos são os glicuronídeos, o ácido salicilúrico (conjugado com a glicina) e o ácido gentísico (salicilato oxidado).
3.4.3. Excreção
Os salicilatos são excretados principalmente pelos rins. A excreção envolve filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. As formas ionizadas dos salicilatos dificilmente sofrem reabsorção tubular e predominam no pH alcalino. Portanto, pode-se aumentar a excreção desses produtos alcalinizando a urina, podendo este processo constituir-se em medida vantajosa nos casos de intoxicação. A aspirina é excretada como ácido salicílico, glicuronídeos e ácidos salicilúrico e gentísico. A meia-vida plasmática do ácido acetil salicílico é de aproximadamente 15 minutos, enquanto que a do ácido salicílico é de 2 a 3 horas, nas doses utilizadas como analgésico.
3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA
A intoxicação aguda ocorre, em geral, de forma acidental e caracteriza-se pelo aparecimento de náusea, vômito, hiperventilação pulmonar, alcalose respiratória, estimulação do SNC, hipertermia e desidratação por causa do vômito. Com o evoluir da situação, sem medidas recuperadoras, pode ocorrer depressão do centro respiratório, acidose respiratória e choque circulatório.
O envenenamento por salicilatos constitui-se em emergência médica e seu tratamento é feito pela correção do distúrbio ácido-base, da desidratação, da hipertermia e da manutenção da função renal. A lavagem gástrica e a diurese alcalina são usadas para a remoção da droga (se as funções circulatórias e renais estiverem adequadas).
3.6. USOS
3.6.1. Usos sistêmicos
Os salicilatos são úteis como antipirético e também no tratamento de certos tipos de dor como, na enxaqueca e em outras cefalalgias, na artrite, na dismenorréia, na nevralgia e na mialgia. O uso de salicilatos como antiinflamatório é discutido em outro capítulo deste livro.
Apesar do desenvolvimento dos agentes analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios mais modernos, os salicilatos são ainda tidos como o padrão para avaliação de outras drogas.
Tendo em vista o efeito potente e duradouro das baixas doses de aspirina sobre a função plaquetária, ela é empregada no tratamento ou profilaxia de doenças associadas à hiperagregação plaquetária, como na doença da artéria coronariana e na trombose venosa profunda.
3.6.2. Usos locais
O ácido salicílico, aplicado topicamente, age como agente ceratolítico e é, frequentemente, associado ao ácido benzóico no tratamento de epidermofitoses. O ácido salicílico associado ao colódio (10 a 20%) é utilizado na remoção de calos e verrugas. Associado ao talco (2 a 3%) pode ser utilizado na hiper-hidrose.
4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
O primeiro representante deste grupo a ser utilizado como analgésico e antipirético foi a acetanilida. Por ser a substância que deu origem a este grupo, a rigor, esse grupo deveria ser referido como “derivados da anilina”. Entretanto, os analgésicos e antipiréticos desse grupo possuem uma hidroxila fenólica na posição para, daí, alguns autores considerarem as substâncias desse grupo como sendo derivados do para-aminofenol (Figura 4).
Os principais efeitos farmacológicos das drogas deste grupo, que justificam o uso terapêutico, são o antipirético e o analgésico. Essas drogas possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.1. MECANISMO DE AÇÃO
Parece que um mecanismo autocatalítico participa na ação sobre a cicloxigenase. Isto porque o produto da ação dessas drogas, o peróxido lipídico (PGG2), possui um efeito de retroalimentação positiva sobre a sua própria síntese. Na ausência do peróxido lipídico, a síntese de prostaglandinas é pequena, mesmo quando grandes quantidades do substrato e da enzima estão presentes. Entretanto, a remoção contínua do peróxido lipídico, pela atividade
Acredita-se que o paracetamol iniba a cicloxigenase por um mecanismo que envolve propriedades antioxidantes, ou de aprisionamento de radicais livres (Lands, 1981, 1985).
Este efeito é significativo porque reduz os níveis de peróxido lipídico (PGG2), o qual parece ter um papel importante na atividade da cicloxigenase. O paracetamol possui efeitos analgésicos e antipiréticos significativos e possui um fraco efeito antiinflamatório. Isto pode
Acetanilida Paracetamol Fenacetina OH OC H2 5
Figura 4: Derivados do Para-aminofenol.
ser resultado do fato de que nas áreas de inflamação, a concentração de peróxidos é elevada em conseqüência da existência de células fagocíticas. O paracetamol não tem atividade antioxidante contra os peróxidos produzidos pelos leucócitos.
4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Possuem efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente da aspirina. Possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.3. ABSORÇÃO E DESTINO
O paracetamol é absorvido rapidamente, e de modo completo, pelo trato gastrintestinal. Os níveis plasmáticos máximos da fenacetina são atingidos em 1 a 2 horas enquanto que os do paracetamol em ½ hora. Estas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático dos microssomos hepáticos. O principal metabólito da fenacetina é o paracetamol (Figura 5). O paracetamol pode ser excretado na urina, após conjugação hepática, com os ácidos glicurônico e sulfúrico. A meia-vida plasmática do paracetamol é de cerca de 2 horas.
4.4. EFEITOS COLATERAIS Face à comprovação de lesão renal grave pela fenacetina, seu uso foi abandonado.
Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais do paracetamol são poucos e raros, embora algumas vezes ocorram reações cutâneas alérgicas. O efeito adverso mais grave de superdosagem aguda de paracetamol é a necrose hepática dependente da dose. Também há relato de nefrotoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o sulfato estão saturadas. Dessa maneira à metabolização da droga é desviada e as enzimas microssômicas hepáticas produzem um metabólito intermediário instável e potencialmente hepatóxico. O metabólito tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona-imina é rapidamente inativado pela conjugação com a glutationa (Figura 5). Mas quando há falta de glutationa, o metabólito tóxico acumula-se e reage com os constituintes nucleofílicos das células. Isto causa a necrose no fígado e também a necrose dos túbulos renais.
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24 a 48 horas depois.
Fármacos que aumentem a síntese de glutationa (acetilcisteína e metionina) podem evitar a lesão hepática se administrados precocemente.
5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA SULFATO PARACETAMO L GLUCURONÍDE O
Glutation Macromolécula s Celulares Nucleofílica s
Figura 5 : Metabolismo do Paracetamol e Hepatotoxicidade.
Este grupo de drogas inclui a antipirina (fenazona), a aminopirina (aminofenazona), a dipirona (metamizol, metampirona), a fenilbutazona e a oxifenbutazona.
A antipirina e a aminopirina foram introduzidas na prática medica no final do século XIX. Foram usadas como antipiréticos e subsequentemente foram também muito usadas como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Contudo, o emprego clínico da aminopirina foi drasticamente reduzido após o reconhecimento do seu efeito tóxico, e potencialmente letal, sobre a medula óssea causando agranulocitose. A antipirina foi também abandonada. Diversos derivados pirazolônicos como, por exemplo, a dipirona (Figura 6) também desapareceram do cenário terapêutico nos Estados Unidos e na Europa, mas a dipirona ainda é empregada em alguns países, como no Brasil. A fenilbutazona, apesar de ser um agente antiinflamatório eficaz, tem uso limitado por causa da sua toxicidade.
5.1. Efeitos farmacológicos.
Dipirona: É muito mais efetiva como agente analgésico e antipirético, do que como antiinflamatório. Embora seu mecanismo de ação permaneça incerto, parece que é diferente daquele das drogas antiinflamatórias não-esteroidais clássicas. Tem sido relatado que 1) a dipirona, através de seus metabólitos (4- metilaminofenazona e 4- aminofenzona), pode exercer efeitos analgésicos e antipiréticos pela da inibição da síntese de prostaglandinas, tanto na periferia como no sistema nervoso central (Shimada et al., 1994); 2) o efeito da dipirona sobre a dor inflamatória na pata de rato pode ser dependente da participação local do óxido nítrico (NO) (Lorenzetti and Ferreira, 1996).
Os efeitos analgésicos e antipiréticos da dipirona são semelhantes aos dos salicilatos e do paracetamol. Seu uso é traz o risco de agranulocitose.
Aminofenazona
Fenazona
Dipirona SO Na
Figura 6: Derivados da Pirazolona.
Fenilbutazona: Não deve ser usada, de rotina, como analgésico ou antipirético, em virtude de sua toxicidade. Nas dores de origem não-reumática, sua eficácia analgésica é inferior à dos salicilatos. Os efeitos antiinflamatórios da fenilbutazona são semelhantes aos dos salicilatos, mas a sua toxicidade difere significativamente. A fenilbutazona causa agranulocitose e retenção significativa de Na+ e Cl-, acompanhada de redução do volume urinário, podendo levar ao edema. O volume plasmático pode aumentar em até 50% e, como resultado, foram registrados descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo em pacientes que receberam esta droga. A fenilbutazona aumenta o desempenho de cavalos de corrida e o seu uso nestes animais é considerado “dopping”.
6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS.
Além dos salicilatos, do paracetamol e da dipirona, vários fármacos com atividade antiinflamatória são também utilizados como analgésicos antipréticos.
6.1. Fenamatos.
Incluem o ácido mefenâmico (Ponstan) e o meclofenamato (Meclofen). O uso do ácido mefenâmico é indicado na analgesia e no alívio dos sintomas de dismenorréia. O efeito colateral mais comum, que ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes, envolve o sistema gastrintestinal (dispesia, desconforto gastrintestinal e diarréia). Um efeito colateral potencialmente sério, visto em casos isolados, é a anemia hemolítica. Estes fármacos não são recomendados para crianças e mulheres grávidas.
6.2. Ketorolac.
É um potente analgésico (Jett et al., 1999) usado para o alívio da dor do pósoperatório. Pode ser administrado intramuscularmente ou oralmente. Ketorolac é usado para o tratamento de dores crônicas, nestes casos, parece ser superior a aspirina. O uso tópico de ketorolac pode ser útil no tratamento de condições inflamatórias dos olhos e é aprovado tabém para o tratamento de conjuntivites alérgicas sazonais. Os efeitos colaterais incluem a sonolência, a vertigem, a dor de cabeça, a dor gastrintestinal, a dispesia, a náusea e a dor no local da injeção.
6.3. Diclofenaco
Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. É útil para o tratamento de curta duração das lesões musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia. O diclofenaco apresenta efeitos colaterais em aproximadamente 20% dos pacientes. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns. Observa-se o sangramento e a ulceração gástrica e intestinal podendo levar até à perfuração. Ocorre a elevação da atividade da aminotransferase hepática em aproximadamente 15% dos pacientes. Outros efeitos indesejados do diclofenaco são os efeitos centrais, as reações alérgicas, a retenção de líquidos e o edema e, raramente, causa a insuficiência da função renal.
6.4. Derivados do Ácido Propiônico.
São o Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno e o cetoprofeno. As propriedades farmacodinâmicas desses compostos não diferem significativamente entre si. Todos são inibidores da cicloxigenase, embora possam existir variações nas suas potências. Todos apresentam importante atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Embora todos estes compostos possam ter efeitos colaterais gastrintestinais, geralmente eles são menos sérios do que os da aspirina. Todos estes agentes alteram a função plaquetária e prolongam o tempo de sangramento. São usados como analgésicos em tendinites, bursites agudas e na dismenorréia primária
6.5. Piroxicam.
É um dos derivados do oxicam que tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. A principal vantagem do piroxicam é sua meia-vida longa, o que permite a administração de uma dose única diária. Como os outros analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios, o piroxicam pode causar lesões gástricas e o prolongamento do tempo de sangramento.
O piroxicam é completamente absorvida após administração oral. O pico de concentração plasmática ocorre dentro de 2 a 4 horas. Há um ciclo enterohepático do piroxicam (absorvido pelo intestino e passado imediatamente para a metabolização hepática). A de meia-vida plasmática é variável sendo de aproximadamente 50 horas. Além de ser usado para o tratamento das doenças inflamatórias ele é também utilizado no tratamento das lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia, na dor do pós-operatório, etc..
A indução da COX-2, pelos estímulos das lesões aos tecidos, levou à hipótese de que a inibição da COX-2 seria a principal responsável pelas propriedades terapêuticas dos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Já a toxicidade desses fármacos pode ser o resultado da inibição da isoforma da COX-2, a COX-1 (Vane e Botting, 1995). Estão sendo desenvolvidos inibidores altamente seletivos da COX-2 na busca de fármacos com menos efeitos colaterais. Um desses agentes é o meloxicam (Engelhardt et al., 1995), disponível para uso clínico desde 1997. Os mais recentes são o celecoxib (Fort, 1999) e o rofecoxib (Ehrich et al.1999).
7. PRODUTOS PRINCIPAIS
Ácido Acetilsalicílico AAS, Aspirina, Endosprin gotas. Ácido Mefenâmico Ponstan
Celecoxib Celebra Cetoprofeno Profenid
Diclofenaco Voltaren, Cataflam
Dipirona Novalgina, Anador, Dorflex, Lisador, Magnopyrol Ibuprofeno Motrim
Meclofenamato Meclofen Meloxicam Movatec
Naproxeno Naprosyn Paracetamol Tylenol, Parador
14 Rofecoxib Vioxx
8. BIBLIOGRAFIA
Mosby, St. Louis, 1994.
2- DRAY, A & BEVAN, S. Inflammation and hyperalgesia highlighting the team effort. Trends in Pharmacol. Sci., 14: 287-291, 1993.
PORRS, A ,WITTREICH, J., SEIBOLD, JR., DE SCHEPPER, P., MEHLISCH, DR., & GERTZ, BJ. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin. Pharmacol. Ther., 65: 336-47, 1999.
inflammatory agent with favourable gastrointestinal tolerance. Inflamm. Res., 4: 423-433, 1995.
C., HUNTER, JC., EGLEN RM, JOHNSON, RM. Characterization of the analgesic and anti-inflammatory activities of ketorolac and its enantiomers in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1288-97, 1999.
In. Integrated Pharmacology. Eds. Page, CP, Curtis, MJ, Sutter, MC, Walker, MJA, Hoffman, B. Integrated Pharmacology, Mosby, London, 1997.
of nonsteroidal anti-inflammatory drug as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 11693-97, 1993.
15- SHIMADA, SG, OTTERNESS, IG & STITT, JT. A study of the mechanism of action of the mild analgesic dipyrone. Agents Actions 41: 188-192, 1994 dogs. Gen. Pharmacol. 20: 779-783, 1989. 17- VANE, JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New
Biology, 231: 232-239, 1971.
De responsabilidade de:
3. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado
1. INTRODUÇÃO
Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida.
A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons a e b (INF a e b ) e o fator de necrose tumoral a (TNFa). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico.
Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos.
Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pósoperatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral.
Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior
Ponto Fixo da Temperatura
Centro Termorregulador
(Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo
Temperatura Ambiente
Efetuadores
Perda de Calor
Controle da atividade vasomotora e da sudorese
Produção de Calor (Calafrio)
Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea.
Em condições patológicas, a sensibilidade dos receptores álgicos pode estar alterada, causando sensibilização dos receptores a estímulos mecânicos e químicos habitualmente indolores. Este fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é freqüentemente observado em áreas com reações inflamatórias (Ferreira, 1981, Dray e Bevan, 1993). As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes para mediadores como a bradicinina (BK), a 5-hidroxitriptamina (5-HT), a histamina (Figura 2). Portanto, na presença de prostaglandinas, a dor será percebida mesmo com concentrações muito baixas desses mediadores que, por si só e nessas baixas concentrações, não causariam dor.
2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO
Os analgésicos e antipiréticos são fármacos que atuam em estados febris, promovendo o retorno da temperatura normal e que são capazes de aliviar a dor inflamatória. Além de apresentarem, na sua maioria, atividade antiinflamatória.
A substância com atividade analgésica e antipirética conhecida desde longa data é a salicina, contida na casca do salgueiro (Salix alba), inicialmente isolada em 1829 por Leroux, que também demonstrou seu efeito antipirético. O salicilato de sódio foi inicialmente usado para tratamento de febre reumática e como um antipirético em 1875. Seu enorme sucesso levou Hoffman (químico da Bayer) a preparar o ácido acetil salicílico, em 1897. Após a demonstração dos seus efeitos terapêuticos, este composto foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser, com o nome de aspirina.
Infecção Inflamação Lesão Tecidual
Febre
Fagócitos
Pirogênicos Endógenos ( IL-1, TNF, IL-6)
Prostaglandinas PGE2
Hipotálamo Ponto Fixo
Produção de CalorPerda de Calor
Figura 2: Patogênese da febre
Apesar do conhecimento de diversas atividades terapêuticas do ácido acetil salicílico, que foi introduzido na terapêutica no final do século passado, não havia nenhum mecanismo convincente para explicar sua atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Em 1971, Vane demonstrou que baixas doses de aspirina inibem a produção enzimática de prostaglandinas. Isto abriu o caminho para o esclarecimento do mecanismo de ação da aspirina e dos outros analgésicos antipiréticos. Verificou-se que eles inibem a enzima cicloxigenase e, por conseguinte, diminuindo a produção de prostanóides.
Atualmente são conhecidas duas isoformas da enzima cicloxigenase denominadas de cicloxigenase -1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2) (Mitchell et al. 1993). A COX-1 é a isoforma encontrada nas plaquetas, nos vasos sangüíneos, no estômago e nos rins. A COX- 2 é estimulada pelas citocinas e outros mediadores inflamatórios durante os processos patológicos (inflamação, lesão tecidual, infecção, etc.). Os efeitos benéficos desses analgésicos antitérmicos antiiflamatórios estão associados com a inibição de COX-2, enquanto que seus efeitos colaterais estão associados com inibição de COX-1 (Vane e Botting, 1995).
Neste capítulo serão discutidas as atividades analgésicas e antitérmicas dos derivados do ácido salicílico, dos derivados do para-aminofenol, da dipirona e de outros analgésicos antitérmicos.
3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
Apesar da introdução de muitas drogas novas, a aspirina (ácido acetil salicílico) é ainda amplamente prescrita e serve de padrão para comparação e avaliação de outros fármacos.
O ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzóico) é muito irritante e vários derivados deste ácido foram sintetizados para uso sistêmico. Os derivados do ácido salícilico resultam: a) da substituição no grupo carboxílico (salicilato de sódio, salicilato de metila), b) substituição fenólica (ácido acetil salicílico) (Figura 3).
Salicilato de MetilaSalicilamida
AAS Figure 3: Derivados do Ácido Salicílico.
3.1. MECANISMO DE AÇÃO
A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase.
3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
3.2.1. Efeito antipirético
Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal.
3.2.2. Efeito analgésico
Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos
(bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica.
3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro.
3.3 EFEITOS COLATERAIS
3.3.1. Alterações Gastrintestinais
Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos.
3.3.2. Alterações na Função Plaquetária.
A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral.
3.3.3. Efeitos Respiratórios
Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de
CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina,
Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória.
3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico
Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos.
3.3.5. Efeitos hepáticos e renais
Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contraindicado.
Os salicilatos podem causar a retenção de sais e água, bem como redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal ou hipovolemia. Embora o uso dos salicilatos isoladamente raramente cause nefrotoxicidade, a ingestão prolongada e excessiva de misturas de analgésicos contendo salicilatos em combinação com outros compostos, tais como acetominofeno, pode produzir necrose papilar e nefrite intersticial.
3.3.6. Efeito uricosúrico
Os efeitos dos salicilatos sobre a excreção de ácido úrico dependem da dose. Doses baixas (1 ou 2 g ao dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar sua concentração plasmática. Doses maiores (acima de 5 g ao dia) induzem uricosúria e reduzem os níveis plasmáticos de urato. A terapêutica prolongada com doses altas pode promover o desaparecimento de tofos gotosos, entretanto, poucos pacientes toleram as doses necessárias durante um período de tempo suficientemente longo, assim, os salicilatos perderam terreno para outros agentes, como sulfinpirazona.
3.3.7. Salicilatos e gravidez
Os salicilatos atravessam rapidamente a placenta. Entretanto, não existem evidências de que as doses moderadas terapêuticas de salicilatos causem danos ao feto. Contudo, como já foi comentado anteriormente, a aspirina inibe a agregação plaquetária, consequentemente, o consumo de aspirina no final da gravidez aumenta o risco de hemorragia pré ou pós-parto e aumenta o risco de hemorragia neonatal.
3.3.8. Hipersensibilidade
É um efeito indesejados dos salicilatos, que se manifesta sob formas variadas. Desde simples urticária até as situações mais graves caracterizadas por reações anafiláticas. Podem apresentar hipersensibilidade cruzada com outros analgésicos.
3.3.9. Efeitos irritantes locais
O ácido salicílico é bastante irritante para os tecidos e destroe as células epiteliais. Por causa desta propriedade ceratolítica ele é utilizado localmente no tratamento de verrugas, calos, micoses, etc.. O salicilato de metila, conhecido como essência de Wintergreen, também é muito irritante e o seu uso está restrito a aplicações externas.
3.4. ABSORÇÃO E DESTINO
3.4.1. Absorção
Os salicilatos, administrados por via oral, são rapidamente absorvidos tanto no -se concentrações ao redor de 2 horas após uma dose única. Muitos fatores determinam a absorção local. superfície da mucosa.
não dissociadas, através da mucosa gastrintestinal. A velocidade de absorção é diretamente proporcional à concentração de suas moléculas não dissociadas, que, por sua vez, é concentração da forma não ionizada (ácido salicílico, ácido acetil salicílico, etc.). Portanto, mucosa gástrica. Se o pH do estômago for aumentado pela administração de bicarbonato de sódio, ou outros tampões, o sali total de absorção pode não variar, pois o pH alcalino do suco gástrico aumenta a sua solubilidade permitindo uma melhor distribuição da substância na mucosa gástrica. No rção gástrica de salicilato ocorre entre os pH 2,5 e 4.
Após absorção, o ácido acetil salicílico é distribuído para todos os tecidos do t al., 1989), no leite e atravessa a placenta. O ácido acetil salicílico, no plasma e nos tecidos, é hidrolisado por esterases produzindo o ácido salicílico. Os salicilatos ligam-se às proteínas plasmáticas. A biotransformação dos salicilatos ocorre também no fígado, sob a ação de enzimas do retículo endoplasmático, formando diversos metabólitos. Os principais metabólitos são os glicuronídeos, o ácido salicilúrico (conjugado com a glicina) e o ácido gentísico (salicilato oxidado).
3.4.3. Excreção
Os salicilatos são excretados principalmente pelos rins. A excreção envolve filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. As formas ionizadas dos salicilatos dificilmente sofrem reabsorção tubular e predominam no pH alcalino. Portanto, pode-se aumentar a excreção desses produtos alcalinizando a urina, podendo este processo constituir-se em medida vantajosa nos casos de intoxicação. A aspirina é excretada como ácido salicílico, glicuronídeos e ácidos salicilúrico e gentísico. A meia-vida plasmática do ácido acetil salicílico é de aproximadamente 15 minutos, enquanto que a do ácido salicílico é de 2 a 3 horas, nas doses utilizadas como analgésico.
3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA
A intoxicação aguda ocorre, em geral, de forma acidental e caracteriza-se pelo aparecimento de náusea, vômito, hiperventilação pulmonar, alcalose respiratória, estimulação do SNC, hipertermia e desidratação por causa do vômito. Com o evoluir da situação, sem medidas recuperadoras, pode ocorrer depressão do centro respiratório, acidose respiratória e choque circulatório.
O envenenamento por salicilatos constitui-se em emergência médica e seu tratamento é feito pela correção do distúrbio ácido-base, da desidratação, da hipertermia e da manutenção da função renal. A lavagem gástrica e a diurese alcalina são usadas para a remoção da droga (se as funções circulatórias e renais estiverem adequadas).
3.6. USOS
3.6.1. Usos sistêmicos
Os salicilatos são úteis como antipirético e também no tratamento de certos tipos de dor como, na enxaqueca e em outras cefalalgias, na artrite, na dismenorréia, na nevralgia e na mialgia. O uso de salicilatos como antiinflamatório é discutido em outro capítulo deste livro.
Apesar do desenvolvimento dos agentes analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios mais modernos, os salicilatos são ainda tidos como o padrão para avaliação de outras drogas.
Tendo em vista o efeito potente e duradouro das baixas doses de aspirina sobre a função plaquetária, ela é empregada no tratamento ou profilaxia de doenças associadas à hiperagregação plaquetária, como na doença da artéria coronariana e na trombose venosa profunda.
3.6.2. Usos locais
O ácido salicílico, aplicado topicamente, age como agente ceratolítico e é, frequentemente, associado ao ácido benzóico no tratamento de epidermofitoses. O ácido salicílico associado ao colódio (10 a 20%) é utilizado na remoção de calos e verrugas. Associado ao talco (2 a 3%) pode ser utilizado na hiper-hidrose.
4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
O primeiro representante deste grupo a ser utilizado como analgésico e antipirético foi a acetanilida. Por ser a substância que deu origem a este grupo, a rigor, esse grupo deveria ser referido como “derivados da anilina”. Entretanto, os analgésicos e antipiréticos desse grupo possuem uma hidroxila fenólica na posição para, daí, alguns autores considerarem as substâncias desse grupo como sendo derivados do para-aminofenol (Figura 4).
Os principais efeitos farmacológicos das drogas deste grupo, que justificam o uso terapêutico, são o antipirético e o analgésico. Essas drogas possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.1. MECANISMO DE AÇÃO
Parece que um mecanismo autocatalítico participa na ação sobre a cicloxigenase. Isto porque o produto da ação dessas drogas, o peróxido lipídico (PGG2), possui um efeito de retroalimentação positiva sobre a sua própria síntese. Na ausência do peróxido lipídico, a síntese de prostaglandinas é pequena, mesmo quando grandes quantidades do substrato e da enzima estão presentes. Entretanto, a remoção contínua do peróxido lipídico, pela atividade
Este efeito é significativo porque reduz os níveis de peróxido lipídico (PGG2), o qual parece ter um papel importante na atividade da cicloxigenase. O paracetamol possui efeitos analgésicos e antipiréticos significativos e possui um fraco efeito antiinflamatório. Isto pode
Acetanilida Paracetamol Fenacetina OH OC H2 5
Figura 4: Derivados do Para-aminofenol.
ser resultado do fato de que nas áreas de inflamação, a concentração de peróxidos é elevada em conseqüência da existência de células fagocíticas. O paracetamol não tem atividade antioxidante contra os peróxidos produzidos pelos leucócitos.
4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Possuem efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente da aspirina. Possuem fraca atividade antiinflamatória.
4.3. ABSORÇÃO E DESTINO
O paracetamol é absorvido rapidamente, e de modo completo, pelo trato gastrintestinal. Os níveis plasmáticos máximos da fenacetina são atingidos em 1 a 2 horas enquanto que os do paracetamol em ½ hora. Estas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático dos microssomos hepáticos. O principal metabólito da fenacetina é o paracetamol (Figura 5). O paracetamol pode ser excretado na urina, após conjugação hepática, com os ácidos glicurônico e sulfúrico. A meia-vida plasmática do paracetamol é de cerca de 2 horas.
4.4. EFEITOS COLATERAIS Face à comprovação de lesão renal grave pela fenacetina, seu uso foi abandonado.
Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais do paracetamol são poucos e raros, embora algumas vezes ocorram reações cutâneas alérgicas. O efeito adverso mais grave de superdosagem aguda de paracetamol é a necrose hepática dependente da dose. Também há relato de nefrotoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o sulfato estão saturadas. Dessa maneira à metabolização da droga é desviada e as enzimas microssômicas hepáticas produzem um metabólito intermediário instável e potencialmente hepatóxico. O metabólito tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona-imina é rapidamente inativado pela conjugação com a glutationa (Figura 5). Mas quando há falta de glutationa, o metabólito tóxico acumula-se e reage com os constituintes nucleofílicos das células. Isto causa a necrose no fígado e também a necrose dos túbulos renais.
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24 a 48 horas depois.
Fármacos que aumentem a síntese de glutationa (acetilcisteína e metionina) podem evitar a lesão hepática se administrados precocemente.
5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA SULFATO PARACETAMO L GLUCURONÍDE O
Glutation Macromolécula s Celulares Nucleofílica s
Figura 5 : Metabolismo do Paracetamol e Hepatotoxicidade.
Este grupo de drogas inclui a antipirina (fenazona), a aminopirina (aminofenazona), a dipirona (metamizol, metampirona), a fenilbutazona e a oxifenbutazona.
A antipirina e a aminopirina foram introduzidas na prática medica no final do século XIX. Foram usadas como antipiréticos e subsequentemente foram também muito usadas como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Contudo, o emprego clínico da aminopirina foi drasticamente reduzido após o reconhecimento do seu efeito tóxico, e potencialmente letal, sobre a medula óssea causando agranulocitose. A antipirina foi também abandonada. Diversos derivados pirazolônicos como, por exemplo, a dipirona (Figura 6) também desapareceram do cenário terapêutico nos Estados Unidos e na Europa, mas a dipirona ainda é empregada em alguns países, como no Brasil. A fenilbutazona, apesar de ser um agente antiinflamatório eficaz, tem uso limitado por causa da sua toxicidade.
5.1. Efeitos farmacológicos.
Dipirona: É muito mais efetiva como agente analgésico e antipirético, do que como antiinflamatório. Embora seu mecanismo de ação permaneça incerto, parece que é diferente daquele das drogas antiinflamatórias não-esteroidais clássicas. Tem sido relatado que 1) a dipirona, através de seus metabólitos (4- metilaminofenazona e 4- aminofenzona), pode exercer efeitos analgésicos e antipiréticos pela da inibição da síntese de prostaglandinas, tanto na periferia como no sistema nervoso central (Shimada et al., 1994); 2) o efeito da dipirona sobre a dor inflamatória na pata de rato pode ser dependente da participação local do óxido nítrico (NO) (Lorenzetti and Ferreira, 1996).
Os efeitos analgésicos e antipiréticos da dipirona são semelhantes aos dos salicilatos e do paracetamol. Seu uso é traz o risco de agranulocitose.
Aminofenazona
Fenazona
Dipirona SO Na
Figura 6: Derivados da Pirazolona.
Fenilbutazona: Não deve ser usada, de rotina, como analgésico ou antipirético, em virtude de sua toxicidade. Nas dores de origem não-reumática, sua eficácia analgésica é inferior à dos salicilatos. Os efeitos antiinflamatórios da fenilbutazona são semelhantes aos dos salicilatos, mas a sua toxicidade difere significativamente. A fenilbutazona causa agranulocitose e retenção significativa de Na+ e Cl-, acompanhada de redução do volume urinário, podendo levar ao edema. O volume plasmático pode aumentar em até 50% e, como resultado, foram registrados descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo em pacientes que receberam esta droga. A fenilbutazona aumenta o desempenho de cavalos de corrida e o seu uso nestes animais é considerado “dopping”.
6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS.
Além dos salicilatos, do paracetamol e da dipirona, vários fármacos com atividade antiinflamatória são também utilizados como analgésicos antipréticos.
6.1. Fenamatos.
Incluem o ácido mefenâmico (Ponstan) e o meclofenamato (Meclofen). O uso do ácido mefenâmico é indicado na analgesia e no alívio dos sintomas de dismenorréia. O efeito colateral mais comum, que ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes, envolve o sistema gastrintestinal (dispesia, desconforto gastrintestinal e diarréia). Um efeito colateral potencialmente sério, visto em casos isolados, é a anemia hemolítica. Estes fármacos não são recomendados para crianças e mulheres grávidas.
6.2. Ketorolac.
É um potente analgésico (Jett et al., 1999) usado para o alívio da dor do pósoperatório. Pode ser administrado intramuscularmente ou oralmente. Ketorolac é usado para o tratamento de dores crônicas, nestes casos, parece ser superior a aspirina. O uso tópico de ketorolac pode ser útil no tratamento de condições inflamatórias dos olhos e é aprovado tabém para o tratamento de conjuntivites alérgicas sazonais. Os efeitos colaterais incluem a sonolência, a vertigem, a dor de cabeça, a dor gastrintestinal, a dispesia, a náusea e a dor no local da injeção.
6.3. Diclofenaco
Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. É útil para o tratamento de curta duração das lesões musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia. O diclofenaco apresenta efeitos colaterais em aproximadamente 20% dos pacientes. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns. Observa-se o sangramento e a ulceração gástrica e intestinal podendo levar até à perfuração. Ocorre a elevação da atividade da aminotransferase hepática em aproximadamente 15% dos pacientes. Outros efeitos indesejados do diclofenaco são os efeitos centrais, as reações alérgicas, a retenção de líquidos e o edema e, raramente, causa a insuficiência da função renal.
6.4. Derivados do Ácido Propiônico.
São o Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno e o cetoprofeno. As propriedades farmacodinâmicas desses compostos não diferem significativamente entre si. Todos são inibidores da cicloxigenase, embora possam existir variações nas suas potências. Todos apresentam importante atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Embora todos estes compostos possam ter efeitos colaterais gastrintestinais, geralmente eles são menos sérios do que os da aspirina. Todos estes agentes alteram a função plaquetária e prolongam o tempo de sangramento. São usados como analgésicos em tendinites, bursites agudas e na dismenorréia primária
6.5. Piroxicam.
É um dos derivados do oxicam que tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. A principal vantagem do piroxicam é sua meia-vida longa, o que permite a administração de uma dose única diária. Como os outros analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios, o piroxicam pode causar lesões gástricas e o prolongamento do tempo de sangramento.
O piroxicam é completamente absorvida após administração oral. O pico de concentração plasmática ocorre dentro de 2 a 4 horas. Há um ciclo enterohepático do piroxicam (absorvido pelo intestino e passado imediatamente para a metabolização hepática). A de meia-vida plasmática é variável sendo de aproximadamente 50 horas. Além de ser usado para o tratamento das doenças inflamatórias ele é também utilizado no tratamento das lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia, na dor do pós-operatório, etc..
A indução da COX-2, pelos estímulos das lesões aos tecidos, levou à hipótese de que a inibição da COX-2 seria a principal responsável pelas propriedades terapêuticas dos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Já a toxicidade desses fármacos pode ser o resultado da inibição da isoforma da COX-2, a COX-1 (Vane e Botting, 1995). Estão sendo desenvolvidos inibidores altamente seletivos da COX-2 na busca de fármacos com menos efeitos colaterais. Um desses agentes é o meloxicam (Engelhardt et al., 1995), disponível para uso clínico desde 1997. Os mais recentes são o celecoxib (Fort, 1999) e o rofecoxib (Ehrich et al.1999).
7. PRODUTOS PRINCIPAIS
Ácido Acetilsalicílico AAS, Aspirina, Endosprin gotas. Ácido Mefenâmico Ponstan
Celecoxib Celebra Cetoprofeno Profenid
Diclofenaco Voltaren, Cataflam
Dipirona Novalgina, Anador, Dorflex, Lisador, Magnopyrol Ibuprofeno Motrim
Meclofenamato Meclofen Meloxicam Movatec
Naproxeno Naprosyn Paracetamol Tylenol, Parador
14 Rofecoxib Vioxx
8. BIBLIOGRAFIA
Mosby, St. Louis, 1994.
2- DRAY, A & BEVAN, S. Inflammation and hyperalgesia highlighting the team effort. Trends in Pharmacol. Sci., 14: 287-291, 1993.
PORRS, A ,WITTREICH, J., SEIBOLD, JR., DE SCHEPPER, P., MEHLISCH, DR., & GERTZ, BJ. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin. Pharmacol. Ther., 65: 336-47, 1999.
In. Integrated Pharmacology. Eds. Page, CP, Curtis, MJ, Sutter, MC, Walker, MJA, Hoffman, B. Integrated Pharmacology, Mosby, London, 1997.
15- SHIMADA, SG, OTTERNESS, IG & STITT, JT. A study of the mechanism of action of the mild analgesic dipyrone. Agents Actions 41: 188-192, 1994 dogs. Gen. Pharmacol. 20: 779-783, 1989. 17- VANE, JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New
Biology, 231: 232-239, 1971.
Aula de AINE´s
Slide show, aula de AINE´s do Prof. Msc Claudio M Lima publicada no link: http://www.youblisher.com/p/5750-Please-Add-a-Title/
Antiinflamatórios não esteroidais
Link de acesso a revista TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008. Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs). http://www.cerir.org.br/pdf/Aines.pdf
Artrite Reumatóide
Link de acesso ao artigo: Artrite Reumatóide:Diagnóstico e Tratamento.
http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/015.pdf
http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/015.pdf
Tratamento Anti-Inflamatório e Reumático
Link de acesso ao artigo: TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
http://www.printo.it/pediatric-rheumatology/information/Brasil/PDF/15_DRUG_Portugal.pdf
AINEs – Anti-Inflamatórios Não Esteróides
São medicamentos para o tratamento sintomático, tendo efeitos anti-inflamatórios
(diminuem o inchaço das articulações), analgésico (reduzem as dores) e antipiréticos
(diminuem ou curam a febre, se ela existir); são sintomáticos porque não modificam o
curso da doença , mas são úteis para controlar os sintomas devidos à inflamação.
Estes medicamentos atuam principalmente através do bloqueio de uma enzima (chamada
ciclo-oxigenase) que tem um papel importante na formação de substâncias que causam
inflamação.
Porém, algumas destas substâncias (chamadas prostaglandinas) também têm um papel
benéfico para o nosso organismo, que inclui a proteção do estômago e a regulação da
circulação renal, entre outros. O bloqueio destes efeitos protetores explica alguns dos
efeitos adversos dos AINEs.
Estes efeitos adversos podem incluir:
Alterações do estômago e intestinos, que são as mais frequentes, podendo as queixas
provocadas por AINEs manifestar-se por dores do estômago, enjoos e digestão difícil ou
mesmo diarreia. Raramente, e pode , haver hemorragia digestiva, principalmente no
estômago e em consequência disso, as fezes ficarem negras e pastosas.
As queixas digestivas provocadas pelos AINEs são muito menos comuns nas crianças
que nos adultos; de qualquer forma, é aconselhável que estes medicamentos sejam
sempre tomados junto com alguma refeição, mesmo que leve.
O fígado pode também ser afetado, embora mais raramente e o único sinal presente sejam
as alterações de alguns exames (transaminases) – o AINE que causa estas alterações com
maior frequência é a aspirina.
As alterações dos rins são raras , ocorrendo naquelas crianças com acometimento prévio
do coração, fígado ou dos rins.
Os AINEs podem também alterar a coagulação sanguínea, mas este fato só tem alguma
importância em crianças que sofram de algum problema de coagulação, como por
exemplo a hemofilia (doença muito rara). Também em relação a este problema é a
aspirina, o medicamento que pode causar mais alterações , por diminuir a coagulação do
sangue. Este efeito da aspirina é utilizado para tratar pacientes com tendência para
formarem coágulos nos vasos sanguíneos (tromboses), situação esta frequente nos
indivíduos idosos, mas muito rara nas crianças.
Embora existam muitos AINEs disponíveis para tratar as crianças com doenças
reumáticas juvenis, o Naproxeno e o Ibuprofeno são os mais utilizados. A Indometacina é
útil também , nos casos em que os sintomas (como, por exemplo, a febre) não cedem com
outros AINEs. A aspirina, embora seja muito barata, é menos utilizada atualmente,
devido aos efeitos adversos muito frequentes, na dose necessária para tratar as doenças
reumáticas juvenis.
2 12/2003
Nunca devem ser utilizados 2 ou mais AINEs em associação (ao mesmo tempo) , porque
assim o risco de efeitos adversos é muito superior.
. A resposta aos AINEs varia de um paciente para outro, mesmo se tratando da mesma
doença. Assim sendo, às vezes um deles é ineficaz e outro dá bons resultados.
Recentemente foi descoberta e comercializada uma nova categoria de AINEs, chamados
inibidores específicos da COX-2. Estes medicamentos parecem ter o mesmo efeito que os
outros AINEs, tendo muito menos efeitos adversos sobre o estômago e o intestino.
Os inibidores específicos da COX-2 (Celecoxib e Rofecoxib) são muito mais caros que os
outros outros AINEs e o debate sobre a sua eficácia e segurança em relação aos outros
AINEs não está concluído ainda. Ainda a experiência com estes medicamentos em
crianças é muito limitada.
Corticosteróides
Os corticosteróides são um grande grupo de substâncias químicas (hormonios)
produzidas pelo nosso organismo. Estas mesmas substâncias, ou seus derivados, podem
ser produzidas em laboratório e utilizadas para o tratamento de várias doenças.
Estes medicamentos também são conhecidos pelo nome de glicocorticóides, mas a sua
designação mais corrente é de corticosteróides (CS). São medicamentos que atuam de
forma muito rápida e potente suprimindo a inflamação através da interferência com as
reações imunológicas de uma forma complexa. São frequentemente utilizados para obter
uma melhora rápida dos sintomas antes que outros tratamentos utilizados em combinação
possam começar a atuar.
Além de alterar a imunidade (são imunossupressores) são anti-inflamatórios potentes, e
estão também envolvidos em muitos outros processos de regulação do nosso organismo
como, por exemplo, na função do coração e dos vasos, nas respostas ao stress, no
metabolismo das gorduras, dos açucares e da água, e na regulação da pressão sanguínea,
entre outros.
Paralelamente aos seus efeitos terapêuticos potentes, existe o risco de numerosos efeitos
adversos graves , associados particularmente ao tratamento a longo prazo com os CS,
sendo por isso muito importante que o médico seja experiente quer na doença, quer nas
formas de melhor utilizar estes medicamentos, de modo a reduzir ao máximo possível, os
seus efeitos adversos.
Doses e formas de administrar os corticosteróides (CS)
Os CS podem ser administrados de forma sistêmica (pela boca, ou injetável no músculo
ou na veia) ou injetável localmente (nas articulações mais freqüentemente ou nos olhos
mais raramente, em casos de uveíte por exemplo).
As doses e formas de administração serão escolhidas pelo médico, de acordo com a
doença de que a criança sofre e da sua gravidade. As doses altas, particularmente quando
dadas por injeção (pulsos), são muito potente e atuam rapidamente.
Os comprimidos existem em tamanhos diferentes, contendo diferentes quantidades de
medicamento, assim como preparações líquidas ou xaropes para crianças pequenas. A
prednisona e a prednisolona são os CS mais frequentemente utilizados.
Não existem regras gerais aceitas por todos, relativas às doses e frequência de
administração destes medicamentos.
3 12/2003
Se forem tomados só uma vez por dia (geralmente de manhã) ou em dias alternados, os
seus efeitos adversos serão muito menos importantes, mas a sua potência também será
menor que se forem utilizados em doses repartidas ao longo do dia (as quais devem ser
reservadas para crianças com doença muito grave).
Quando as doenças são muito graves, muitos médicos preferem doses altas de
Metilprednisolona, que é administrada no soro e por gotejamento contínuo e lentamente
por 1-2 horas, geralmente uma vez por dia em vários dias seguidos, sendo comumente
chamada de “pulso”.
A injeção de CS de ação lenta dentro das articulações inflamadas (intra-articular) é o
tratamento de escolha em algumas formas de artrite. Estes CS (geralmente o
Hexacetonide de Triancinolona – o mais eficaz de todos – ou o Acetonide de
Triancinolona) têm efeito anti-inflamatório persistente dentro da articulação injetada,
sem contudo causar os efeitos sistêmicos dos CS oral ou injetável.
Porém, a duração deste efeito é muito variável, podendo durar de semanas a meses na
maioria dos pacientes. Uma ou mais articulações podem ser tratadas em cada sessão de
infiltração, utilizando uma combinação de analgésicos tópicos (p.ex: creme ou spray
anestésico), anestesia local, sedação (com Midazolam, por exemplo) ou anestesia geral,
dependendo do número de articulações a ser tratado em cada sessão e da idade do
paciente.
Efeitos adversos dos corticosteróides (CS)
Dois tipos principais de efeitos adversos pode ocorrer: os resultantes do uso prolongado
de doses altas, e os devidos ao abandono precipitado do tratamento.
Se os CS forem tomados continuamente durante mais de um mês não podem ser
interrompidos de repente, pois isso poderá causar problemas muito graves para o
paciente. Estes acontecem devido à produção insuficiente dos CS do próprio organismo,
que é suprimida pela administração do medicamento. A descontinuidade do tratamento
tem que ser feita com redução lenta e progressiva da dose, num processo chamado de
“desmame” dos CS.
A eficácia, bem como o tipo e a gravidade dos efeitos adversos dos CS são muito
variáveis de paciente para paciente, sendo por isso difíceis de se prever. Os efeitos
adversos têm habitualmente relação forte com a dose total utilizada e a forma de
administração, por ex: a mesma dose diária total tem mais efeitos adversos se for dada, de
forma fracionada várias vezes ao longo do dia que quando é administrada numa dose
única diária.
O efeito adverso mais visível dos CS é o aumento exagerado do apetite, difícil de
controlar e que resulta em aumento de peso e aparecimento de estrias na pele (parecidas
com as que muitas mulheres têm na barriga, durante a gravidez). A manutenção de uma
dieta cuidadosa, com pouca gordura e açucares e rica em fibras (frutas e hortaliças)
ajudará a reduzir a tendência para o aumento de peso.
A acne (espinhas) no rosto e tronco pode ser controlada com cremes. Problemas do sono
(insônia) e alterações da disposição, e do humor com sentimentos de alegria ou tristeza
inexplicados, são frequentes. Se o tratamento com CS for prolongado, é frequente
desaceleração do crescimento.
As defesas contra as infecções também são alteradas, podendo haver infecções mais
graves ou mais frequentes, o que dependerá da extensão da diminuição da imunidade do
4 12/2003
organismo. A varicela pode ter uma evolução grave nas crianças com redução da
imunidade, sendo por isso importante alertar imediatamente o médico se a criança tratada
com CS tiver os primeiros sinais de varicela ou souber que esteve em contacto com
alguém com a doença. Dependendo da situação individual podem ser utilizados
anticorpos contra o vírus da varicela e/ou medicamentos anti-virais.
A maioria dos efeitos adversos silenciosos podem ser revelados pela vigilância médica
cuidadosa. Estes podem incluir:
Osteoporose, que é uma diminuição da resistência dos ossos, levando a fraturas com
traumas mínimos. A osteoporose pode ser identificada por um exame especial, chamado
densitometria óssea. Sabemos que será útil administrar um suplemento diário de cálcio
(cerca de 1 gr/dia) e Vitamina D (250 UI/dia) para reduzir a probabilidade de se
desenvolver osteoporose nas crianças tratadas com CS.
Os efeitos adversos sobre o olho, incluem a catarata e o aumento da pressão dentro do
olho (glaucoma).
Se surgir aumento da pressão arterial (hipertensão arterial) uma dieta com pouco sal será
muito importante.
O açúcar no sangue (glicemia) pode subir, causando diabetes provocada pelos CS, sendo
então indispensável uma dieta pobre em gorduras e em açúcares.
Ciclosporina A
A Ciclosporina A é um medicamento que reduz as defesas imunológicas , tendo sido
usado inicialmente para impedir a rejeição dos órgãos em pacientes transplantados. É um
inibidor potente de um grupo de glóbulos brancos do sangue, que têm um papel
importante na defesa imunológica do organismo.
Pode ser administrada sob forma de cápsulas ou de líquido (suspensão).
Os seus efeitos adversos são relativamente frequentes, especialmente em doses mais altas,
o que às vezes impede a utilização deste medicamento. Entre outros efeitos, podem
surgir: alterações dos rins, pressão arterial elevada, alterações do fígado, engrossamento
das gengivas, aumento dos pelos no corpo, enjoos e vômitos.
Por estes motivos, o tratamento com ciclosporina A requer vigilância clínica e
laboratorial regular, para avaliar a existência e prevenir os eventuais efeitos adversos.
Imunoglobulina humana endovenosa
As imunoglobulinas são anticorpos produzidos pelo nosso organismo. A Iimunoglobulina
Humanas Intravenosa (IgIV) é preparada a partir de grandes quantidades de plasma de
dadores de sangue saudáveis. O plasma é a parte líquida do sangue humano. As
medicações contendo IgIV são o tratamento ideal utilizado para tratar crianças com
deficiência congênita na produção de anticorpos e que não se conseguem defender-se das
infecções. Verificou-se também que, por mecanismos ainda não completamente
compreendidos, as imunoglobulinas podem ser úteis para o tratamento de algumas
doenças reumáticas juvenis.
São administradas através de um soro por gotejamento lento e contínuo na veia e
constituem um tipo de tratamento relativamente seguro. Os efeitos adversos são raros e
incluem reações alérgicas, dores musculares, febre e dores de cabeça durante a infusão na
veia, e dores de cabeça e vômitos cerca de 24 h após a infusão na veia (devidas a irritação
das meninges, que se resolve espontaneamente sem necessidade de tratamento).
5 12/2003
As IgIV são preparadas de forma segura, tendo o controle do risco de transmissão do
vírus da AIDS, da Hepatite B bem como da maioria dos outros vírus conhecidos.
Azatioprina
A azatioprina é um medicamento que reduz a imunidade (defesas contra as infecções e de
outros tipos).
Atua interferindo com os processos necessários para as células se dividirem, sendo
particularmente importante a sua ação num tipo de glóbulos brancos do sangue, os
linfócitos.
É administrada sob forma de comprimidos. Embora tenha menos efeitos adversos que a
ciclofosfamida (outro medicamento também utilizado para tratar o mesmo tipo de
doenças), a azatioprina pode ter alguns efeitos adversos e a sua utilização deve ser
vigiada cuidadosamente.
São raros os efeitos sobre o tubo digestivo (aftas da boca, enjoos, diarreia, dores de
estômago). As alterações do fígado podem ocorrer, mas são raras também. É frequente
uma redução do número de glóbulos brancos do sangue (leucopenia), que depende da
dose utilizada e não se acompanha de problemas. É rara a redução de glóbulos vermelhos
ou de plaquetas.
A utilização, a longo prazo, deste medicamento associa-se teoricamente a um risco
aumentado de câncer, mas até agora não existem dados que permitam concluir que isto
ocorra nas crianças tratadas com a azatioprina.
Como com outros medicamentos que reduzem a imunidade, este tratamento expõe os
pacientes a um risco aumentado de infecções; a infecção pelo Herpes zoster (vírus que
causa a catapora e o zoster) em particular é observada com maior frequência em pacientes
tratados com azatioprina.
Ciclofosfamida
A Ciclofosfamida é um medicamento imunossupressor (diminui as defesas do nosso
organismo) que reduz a inflamação e diminui a atividade do sistema imune. Atua
interferindo na multiplicação das células do nosso organismo, afetando principalmente as
células que se multiplicam e se renovam mais freqüentemente como é o caso das células
do sangue (glóbulos vermelhos e glóbulos brancos), dos cabelos e das células do
revestimento do tubo digestivo (boca, esôfago, estômago e intestinos).
Um tipo de glóbulos brancos do sangue, chamados linfócitos, são os mais afetados pela
ciclofosfamida, sendo a sua alteração, quer em número, quer em função (ambos reduzidos
pelo medicamento), que explica a redução da atividade da resposta imune. A
ciclofosfamida foi inicialmente introduzida para tratar algumas formas de câncer, e nestes
casos são utilizadas doses muito altas, que provocam muitos efeitos adversos graves. No
tratamento das doenças reumáticas, quando é indicada em tratamentos intermitentes (dada
uma vez por mês, por infusão em gotejamento na veia) tem muito menos efeitos adversos
que nos pacientes com doenças cancerosas.
A ciclofosfamida é administrada por via oral (comprimidos) ou intravenosa (por por
infusão em gotejamento na veia, e diluída em soro). Neste último caso são habitualmente
administradas doses muito altas, com 4 4 a 12 semanas de intervalo.
Este medicamento reduz muito a imunidade (isto é, as defesas do organismo contra
infecções e tumores, entre outras) e pode ter vários efeitos adversos, que necessitam de
6 12/2003
vigilância clínica e laboratorial (exames) frequentes. Os mais frequentes são os enjoos
(náuseas) e os vômitos e o enfraquecimento importante ou mesmo queda do cabelo.
A redução acentuada do número de glóbulos brancos do sangue ou das plaquetas (que
ajudam o sangue a estancar se houver uma ferida) podem ocorrer obrigando a suspender
o medicamento, ou reduzir a sua dose.
Podem surgir alterações da bexiga (com aparecimento de sangue na urina), as quais são
muito mais frequentes quando o medicamento é dado pela boca, sob a forma de
comprimidos diários, que quando é utilizada a administração intravenosa; para evitar este
problema o doente deve ser aconselhado a beber muita água nos dias em que toma o
medicamento.
Os tratamentos prolongados têm o risco de causar diminuição da fertilidade (mais
frequente no sexo masculino) e aumentar a frequência do aparecimento de câncer; o risco
destas duas complicações depende principalmente da dose cumulativa (dose total tomada
pelo doente ao longo dos anos em que for tratado).
Como já foi dito, a ciclofosfamida reduz as defesas do sistema imunológico e por isso
aumenta o risco de infecções, em, particular quando é dada em associação com outros
medicamentos que também reduzem a imunidade, tais como os corticosteróides em doses
altas.
Metotrexate
O metotrexate (MTX) é um medicamento que tem sido utilizado no tratamento de várias
doenças reumáticas juvenis, ao longo de muitos anos. Foi utilizado inicialmente como um
medicamento anti-canceroso devido à sua capacidade de reduzir a velocidade com que as
células do organismo se dividem.
Porém, este efeito só é significativo em doses altas. Nas doses baixas e intermitentes
(uma vez por semana) em que é utilizado no tratamento das doenças reumáticas o MTX
produz o seu efeito anti-inflamatório através de outros mecanismos. Quando utilizado
nestas doses baixas, os efeitos adversos vistos com doses altas ou não ocorrem, ou se
ocorrerem, são leves e fáceis de se detectar e tratar.
O MTX pode ser utilizado de duas formas distintas: comprimidos ou ampolas para
injeção subcutânea ou intramuscular. De qualquer forma deve ser administrado uma vez
por semana, sempre no mesmo dia da semana.
A via de administração e a dose devem ser escolhidas pelo médico, de acordo com o caso
particular do paciente.
Os comprimidos têm melhor absorção pelo tubo digestivo e atuam melhor se forem
tomados antes da refeição, com um copo de água. As injeções podem ser administradas
sob a pele (subcutâneas), como acontece com as injeções de insulina dos diabéticos, mas
podem ser também dadas no músculo (intramusculares) ou na veia (intravenosa).
As injeções têm a grande vantagem de serem melhor absorvidas (chega maior quantidade
de medicamento ao organismo) e causarem menos enjoos ou dores de estômago. O
tratamento com MTX é habitualmente de longa duração. A maior parte dos médicos
aconselha que o tratamento continue, por pelo menos 12 a 18 meses após a criança estar
bem (em remissão).
A maioria das crianças que tomam MTX têm muito poucos efeitos adversos. Os mais
frequentes são os enjoos e as dores de estômago, que podem ser evitados se o
medicamento for tomado à noite, antes da criança se deitar. Às vezes surge também
7 12/2003
inflamação dos lábios e/ou aftas da boca. Estes efeitos adversos podem ser evitados se, 2
ou 3 dias por semana, a criança tomar uma vitamina chamada Ácido Fólico.
Às vezes utilizar medicamentos contra os enjoos antes e depois de tomar os comprimidos
de MTX, e/ou passar a administrá-lo por injeção, pode ajudar bastante.
Tosse e falta de ar são problemas muito raros nas crianças, embora sejam um problema
para o tratamento de adultos.
A diminuição do número de células do sangue, se presente, é geralmente muito leve e não
causa problemas. As alterações do fígado (fibrose hepática) observadas em adultos após
períodos longos de tratamento, são muito raras em crianças, em parte porque não há uso
concomitante de outros medicamentos lesivos para o fígado ou consumo de álcool,
tabagismo, e outros fatores.
Geralmente o MTX é suspenso quando os exames ( que avaliam as enzimas do fígado ou
transaminases),aumentam significativamente acima do normal. Estas alterações são em
geral transitórias e reversíveis, e podendo o tratamento ser recomeçado quando os exames
voltam ao normal. Por isso os exames de sangue regulares são indispensáveis durante o
tratamento com MTX.
Embora o risco de infecção habitualmente não aumente em crianças tratadas com MTX,
algumas infecções podem ter uma evolução mais grave ou prolongada. Entre estas, a
varicela (catapora) é a que tem maior importância. Se a criança estiver em tratamento
com MTX e não tenha tido a varicela antes, ao entrar em contacto com alguém que a teve
há pouco tempo ou estava no início da doença, deve contactar o seu médico
imediatamente porque pode ser necessária uma medicação especial para prevenir ou
atenuar a doença. Caso não recorde ou tenha a a certeza se a criança teve ou não a
varicela, antes de iniciar o tratamento com MTX deve-se fazer um exame de sangue para
esclarecer esta dúvida.
Se o paciente é adolescente, há outras considerações importantes como o consumo de
bebidas alcoólicas, que deve ser totalmente evitado pois aumentam muito a possibilidade
do MTX causar lesões do fígado. Também as adolescentes que já tenham atividade
sexual devem ser orientadas para a anticoncepção, pois o MTX pode causar defeitos
graves no bebê durante a gestação, e em caso de gravidez inesperada, o tratamento com
este medicamento deve ser interrompido.
Hidroxicloroquina
A hidroxicloroquina é usada originalmente para o tratamento da malária. Comprovou-se
também que este medicamento interfere com vários processos relacionados com a
inflamação, sendo indicado em algumas doenças reumáticas pediátricas.
É administrada uma vez por dia, sob forma de comprimidos. É um medicamento
geralmente muito bem tolerado (tem poucos efeitos adversos). Pode causar enjoos, mas
estes nunca são graves. A maior fonte de preocupação é a possibilidade de provocar
alterações na visão. A hidroxicloroquina acumula-se numa parte do olho chamada retina,
e permanece aí por longo período de tempo, mesmo depois de o medicamento ter sido
interrompido.
Estas alterações são raras mas podem causar cegueira, mesmo depois da medicação ter
sido suspensa. Contudo, este problema é extremamente raro quando o medicamento é
usado nas doses baixas adequadas e a vigilância ocular (por Oftalmologista) não é
descuidada.
8 12/2003
A detecção precoce, por exame oftalmológico, desta complicação permite impedir a
perda de visão, se a medicação for interrompido a tempo. Os exames oculares periódicos
estão indicados 2 a 3 vezes por ano nos pacientes que tomam este medicamento.
Sulfassalazina
A Sulfassalazina resulta da combinação de um medicamento anti-bacteriano (uma
sulfamida) com um anti-inflamatório. Foi originalmente indicada para tratar a Artrite
Reumatoide do adulto, quando se pensava que esta doença era infecciosa. Apesar da
razão para o seu uso se ter revelado incorreta, a sulfassalazina provou ser eficaz para o
tratamento de algumas formas de artrite e também para o tratamento de um grupo de
doenças caracterizado pela presença de inflamação crônica do intestino.
A Sulfassalazina é administrada em comprimidos. Os efeitos adversos não são raros e
exigem exames de sangue e urina periódicos.
Entre outros, podem surgir problemas do tubo digestivo (falta de apetite, enjoos, vômitos,
diarreia), alergia (com manchas na pele de tipo urticária), lesões do fígado (com elevação
das enzimas hepáticas, as transaminases), redução do número de células do sangue
(glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas) e diminuição da produção de
imunoglobulinas do soro (anticorpos).
Este medicamento não deve ser indicado para pacientes com Artrite Idiopática Juvenil
Sistêmica ou Lupus Eritematoso Sistêmico Juvenil, pois pode causar agravamento
importante de qualquer uma destas doenças.
Colchicina
A Colchicina é conhecida há séculos. É extraída das sementes secas do “colchicum”,
gênero de plantas florais da família das Liliaceae. Diminui a função e o número de
glóbulos brancos do sangue, reduzindo desta forma a inflamação.
É dada sob a forma de comprimidos. A maioria dos seus efeitos adversos relacionam-se
com o tubo digestivo. A diarreia, náuseas, vômitos e cólicas abdominais ocasionais
podem melhorar com uma dieta livre de lactose. Estes efeitos adversos geralmente
respondem bem a uma redução transitória da dose. Pode haver uma redução do número
das células do sangue e por este motivo são necessários exames periódicos.
Pode observar-se fraqueza muscular (miopatia) em pacientes com problemas do fígado
e/ou dos rins e nestes casos a recuperação é rápida, após suspensão do medicamento.
Outro efeito adverso raro é a alteração da função dos nervos periféricos (neuropatia) e
nestes casos, muito raros, a recuperação pode ser mais lenta.
Manchas na pele e queda de cabelo podem surgir raramente.
Uma intoxicação grave pode ser causada se forem tomadas quantidades excessivas
(intencionalmente ou por descuido) do medicamento. O tratamento da intoxicação pela
colchicina requer intervenção médica de urgência. A recuperação gradual observa-se
habitualmente, mas pode ser fatal. Por este motivo, o medicamento deve ser guardado
fora do alcance de crianças pequenas, pois a intoxicação não ocorre quando o
medicamento é usado nas doses indicadas para o tratamento.
O tratamento com colchicina para a Febre Familiar do Mediterrâneo é contínuo, mesmo
durante toda a gravidez. Quando existem outros fatores de risco para problemas do feto,
uma amniocentese (, isto é o exame para coleta e análise de um pequena amostra do
9 12/2003
líquido amniótico (o líquido que banha o bebê no ventre materno) deve ser feita entre o
3º e o 4º mês de gravidez.
Agentes Biológicos: Anti – TNF
O Fator de Necrose Tumoral (em inglês Tumor Necrosis Factor ou TNF) é uma molécula
que desempenha um papel central no processo inflamatório. Recentemente foram
produzidos vários medicamentos que inibem seletivamente a produção de TNF. Entre
eles incluem-se anticorpos contra o próprio TNF (infliximab e adalimumab) e anticorpos
para receptores solúveis do TNF (etanercept).
O etanercept é administrado duas vezes por semana, por injeção subcutânea, podendo os
pacientes e ou seus familiares aprender a aplicar estas injeções (tal como acontece com os
pacientes diabéticos em relação à insulina). As reações locais (manchas vermelhas,
coceiras, inchaço) no local da injeção podem surgir, mas são geralmente leves e de curta
duração.
O infliximab é administrado por via intravenosa, em ambiente hospitalar (“hospital dia”).
Durante a administração do medicamento podem ocorrer reações alérgicas, que vão de
leves (falta de ar, manchas na pele, coceiras) e facilmente tratáveis, até reações alérgicas
graves, com queda da pressão arterial e outras consequências mais graves. Estas reações
alérgicas acontecem com maior frequência durante as primeiras injeções ou infusões, e se
forem graves o medicamento deve ser imediatamente suspenso e o paciente tratado
adequadamente. Estas alergias devem-se ao fato do medicamento ser produzido com
componentes de proteína humana e proteína de rato.
O adalimubab é semelhante ao infliximab, mas a sua molécula é toda de origem humana.
É administrado por injeção subcutânea, de 15 em 15 dias.
Todos estes medicamentos têm um potente efeito anti-inflamatório, que persiste enquanto
eles são administrados. Os efeitos secundários consistem especialmente numa maior
susceptibilidade às infecções, especialmente a tuberculose.
A existência de qualquer infecção grave deve levar à suspensão imediata destes
medicamentos. Em alguns casos raros, este tratamento provocou o aparecimento de
outras doenças auto-imunes, diferentes da artrite. Até agora não existem provas de que
este tratamento cause uma maior incidência de câncer nos pacientes tratados mas, como a
experiência com os inibidores do TNF é recente, ainda não existem dados da sua
segurança a longo prazo.
Estes tratamentos são frequentemente designados por “agentes biológicos” por serem
produzidos por biotecnologias (como a engenharia genética).
Existem outros agentes biológicos, como o IL1ra e os anticorpos anti-IL6, entre outros,
que estão sendo utilizados no tratamento de algumas doenças reumáticas do adulto e,
experimentalmente em crianças. Todos os agentes biológicos são muito caros, é há que se
pesar em cada caso os riscos e benefícios para este tratamento.
http://www.printo.it/pediatric-rheumatology/information/Brasil/PDF/15_DRUG_Portugal.pdf
AINEs – Anti-Inflamatórios Não Esteróides
São medicamentos para o tratamento sintomático, tendo efeitos anti-inflamatórios
(diminuem o inchaço das articulações), analgésico (reduzem as dores) e antipiréticos
(diminuem ou curam a febre, se ela existir); são sintomáticos porque não modificam o
curso da doença , mas são úteis para controlar os sintomas devidos à inflamação.
Estes medicamentos atuam principalmente através do bloqueio de uma enzima (chamada
ciclo-oxigenase) que tem um papel importante na formação de substâncias que causam
inflamação.
Porém, algumas destas substâncias (chamadas prostaglandinas) também têm um papel
benéfico para o nosso organismo, que inclui a proteção do estômago e a regulação da
circulação renal, entre outros. O bloqueio destes efeitos protetores explica alguns dos
efeitos adversos dos AINEs.
Estes efeitos adversos podem incluir:
Alterações do estômago e intestinos, que são as mais frequentes, podendo as queixas
provocadas por AINEs manifestar-se por dores do estômago, enjoos e digestão difícil ou
mesmo diarreia. Raramente, e pode , haver hemorragia digestiva, principalmente no
estômago e em consequência disso, as fezes ficarem negras e pastosas.
As queixas digestivas provocadas pelos AINEs são muito menos comuns nas crianças
que nos adultos; de qualquer forma, é aconselhável que estes medicamentos sejam
sempre tomados junto com alguma refeição, mesmo que leve.
O fígado pode também ser afetado, embora mais raramente e o único sinal presente sejam
as alterações de alguns exames (transaminases) – o AINE que causa estas alterações com
maior frequência é a aspirina.
As alterações dos rins são raras , ocorrendo naquelas crianças com acometimento prévio
do coração, fígado ou dos rins.
Os AINEs podem também alterar a coagulação sanguínea, mas este fato só tem alguma
importância em crianças que sofram de algum problema de coagulação, como por
exemplo a hemofilia (doença muito rara). Também em relação a este problema é a
aspirina, o medicamento que pode causar mais alterações , por diminuir a coagulação do
sangue. Este efeito da aspirina é utilizado para tratar pacientes com tendência para
formarem coágulos nos vasos sanguíneos (tromboses), situação esta frequente nos
indivíduos idosos, mas muito rara nas crianças.
Embora existam muitos AINEs disponíveis para tratar as crianças com doenças
reumáticas juvenis, o Naproxeno e o Ibuprofeno são os mais utilizados. A Indometacina é
útil também , nos casos em que os sintomas (como, por exemplo, a febre) não cedem com
outros AINEs. A aspirina, embora seja muito barata, é menos utilizada atualmente,
devido aos efeitos adversos muito frequentes, na dose necessária para tratar as doenças
reumáticas juvenis.
2 12/2003
Nunca devem ser utilizados 2 ou mais AINEs em associação (ao mesmo tempo) , porque
assim o risco de efeitos adversos é muito superior.
. A resposta aos AINEs varia de um paciente para outro, mesmo se tratando da mesma
doença. Assim sendo, às vezes um deles é ineficaz e outro dá bons resultados.
Recentemente foi descoberta e comercializada uma nova categoria de AINEs, chamados
inibidores específicos da COX-2. Estes medicamentos parecem ter o mesmo efeito que os
outros AINEs, tendo muito menos efeitos adversos sobre o estômago e o intestino.
Os inibidores específicos da COX-2 (Celecoxib e Rofecoxib) são muito mais caros que os
outros outros AINEs e o debate sobre a sua eficácia e segurança em relação aos outros
AINEs não está concluído ainda. Ainda a experiência com estes medicamentos em
crianças é muito limitada.
Corticosteróides
Os corticosteróides são um grande grupo de substâncias químicas (hormonios)
produzidas pelo nosso organismo. Estas mesmas substâncias, ou seus derivados, podem
ser produzidas em laboratório e utilizadas para o tratamento de várias doenças.
Estes medicamentos também são conhecidos pelo nome de glicocorticóides, mas a sua
designação mais corrente é de corticosteróides (CS). São medicamentos que atuam de
forma muito rápida e potente suprimindo a inflamação através da interferência com as
reações imunológicas de uma forma complexa. São frequentemente utilizados para obter
uma melhora rápida dos sintomas antes que outros tratamentos utilizados em combinação
possam começar a atuar.
Além de alterar a imunidade (são imunossupressores) são anti-inflamatórios potentes, e
estão também envolvidos em muitos outros processos de regulação do nosso organismo
como, por exemplo, na função do coração e dos vasos, nas respostas ao stress, no
metabolismo das gorduras, dos açucares e da água, e na regulação da pressão sanguínea,
entre outros.
Paralelamente aos seus efeitos terapêuticos potentes, existe o risco de numerosos efeitos
adversos graves , associados particularmente ao tratamento a longo prazo com os CS,
sendo por isso muito importante que o médico seja experiente quer na doença, quer nas
formas de melhor utilizar estes medicamentos, de modo a reduzir ao máximo possível, os
seus efeitos adversos.
Doses e formas de administrar os corticosteróides (CS)
Os CS podem ser administrados de forma sistêmica (pela boca, ou injetável no músculo
ou na veia) ou injetável localmente (nas articulações mais freqüentemente ou nos olhos
mais raramente, em casos de uveíte por exemplo).
As doses e formas de administração serão escolhidas pelo médico, de acordo com a
doença de que a criança sofre e da sua gravidade. As doses altas, particularmente quando
dadas por injeção (pulsos), são muito potente e atuam rapidamente.
Os comprimidos existem em tamanhos diferentes, contendo diferentes quantidades de
medicamento, assim como preparações líquidas ou xaropes para crianças pequenas. A
prednisona e a prednisolona são os CS mais frequentemente utilizados.
Não existem regras gerais aceitas por todos, relativas às doses e frequência de
administração destes medicamentos.
3 12/2003
Se forem tomados só uma vez por dia (geralmente de manhã) ou em dias alternados, os
seus efeitos adversos serão muito menos importantes, mas a sua potência também será
menor que se forem utilizados em doses repartidas ao longo do dia (as quais devem ser
reservadas para crianças com doença muito grave).
Quando as doenças são muito graves, muitos médicos preferem doses altas de
Metilprednisolona, que é administrada no soro e por gotejamento contínuo e lentamente
por 1-2 horas, geralmente uma vez por dia em vários dias seguidos, sendo comumente
chamada de “pulso”.
A injeção de CS de ação lenta dentro das articulações inflamadas (intra-articular) é o
tratamento de escolha em algumas formas de artrite. Estes CS (geralmente o
Hexacetonide de Triancinolona – o mais eficaz de todos – ou o Acetonide de
Triancinolona) têm efeito anti-inflamatório persistente dentro da articulação injetada,
sem contudo causar os efeitos sistêmicos dos CS oral ou injetável.
Porém, a duração deste efeito é muito variável, podendo durar de semanas a meses na
maioria dos pacientes. Uma ou mais articulações podem ser tratadas em cada sessão de
infiltração, utilizando uma combinação de analgésicos tópicos (p.ex: creme ou spray
anestésico), anestesia local, sedação (com Midazolam, por exemplo) ou anestesia geral,
dependendo do número de articulações a ser tratado em cada sessão e da idade do
paciente.
Efeitos adversos dos corticosteróides (CS)
Dois tipos principais de efeitos adversos pode ocorrer: os resultantes do uso prolongado
de doses altas, e os devidos ao abandono precipitado do tratamento.
Se os CS forem tomados continuamente durante mais de um mês não podem ser
interrompidos de repente, pois isso poderá causar problemas muito graves para o
paciente. Estes acontecem devido à produção insuficiente dos CS do próprio organismo,
que é suprimida pela administração do medicamento. A descontinuidade do tratamento
tem que ser feita com redução lenta e progressiva da dose, num processo chamado de
“desmame” dos CS.
A eficácia, bem como o tipo e a gravidade dos efeitos adversos dos CS são muito
variáveis de paciente para paciente, sendo por isso difíceis de se prever. Os efeitos
adversos têm habitualmente relação forte com a dose total utilizada e a forma de
administração, por ex: a mesma dose diária total tem mais efeitos adversos se for dada, de
forma fracionada várias vezes ao longo do dia que quando é administrada numa dose
única diária.
O efeito adverso mais visível dos CS é o aumento exagerado do apetite, difícil de
controlar e que resulta em aumento de peso e aparecimento de estrias na pele (parecidas
com as que muitas mulheres têm na barriga, durante a gravidez). A manutenção de uma
dieta cuidadosa, com pouca gordura e açucares e rica em fibras (frutas e hortaliças)
ajudará a reduzir a tendência para o aumento de peso.
A acne (espinhas) no rosto e tronco pode ser controlada com cremes. Problemas do sono
(insônia) e alterações da disposição, e do humor com sentimentos de alegria ou tristeza
inexplicados, são frequentes. Se o tratamento com CS for prolongado, é frequente
desaceleração do crescimento.
As defesas contra as infecções também são alteradas, podendo haver infecções mais
graves ou mais frequentes, o que dependerá da extensão da diminuição da imunidade do
4 12/2003
organismo. A varicela pode ter uma evolução grave nas crianças com redução da
imunidade, sendo por isso importante alertar imediatamente o médico se a criança tratada
com CS tiver os primeiros sinais de varicela ou souber que esteve em contacto com
alguém com a doença. Dependendo da situação individual podem ser utilizados
anticorpos contra o vírus da varicela e/ou medicamentos anti-virais.
A maioria dos efeitos adversos silenciosos podem ser revelados pela vigilância médica
cuidadosa. Estes podem incluir:
Osteoporose, que é uma diminuição da resistência dos ossos, levando a fraturas com
traumas mínimos. A osteoporose pode ser identificada por um exame especial, chamado
densitometria óssea. Sabemos que será útil administrar um suplemento diário de cálcio
(cerca de 1 gr/dia) e Vitamina D (250 UI/dia) para reduzir a probabilidade de se
desenvolver osteoporose nas crianças tratadas com CS.
Os efeitos adversos sobre o olho, incluem a catarata e o aumento da pressão dentro do
olho (glaucoma).
Se surgir aumento da pressão arterial (hipertensão arterial) uma dieta com pouco sal será
muito importante.
O açúcar no sangue (glicemia) pode subir, causando diabetes provocada pelos CS, sendo
então indispensável uma dieta pobre em gorduras e em açúcares.
Ciclosporina A
A Ciclosporina A é um medicamento que reduz as defesas imunológicas , tendo sido
usado inicialmente para impedir a rejeição dos órgãos em pacientes transplantados. É um
inibidor potente de um grupo de glóbulos brancos do sangue, que têm um papel
importante na defesa imunológica do organismo.
Pode ser administrada sob forma de cápsulas ou de líquido (suspensão).
Os seus efeitos adversos são relativamente frequentes, especialmente em doses mais altas,
o que às vezes impede a utilização deste medicamento. Entre outros efeitos, podem
surgir: alterações dos rins, pressão arterial elevada, alterações do fígado, engrossamento
das gengivas, aumento dos pelos no corpo, enjoos e vômitos.
Por estes motivos, o tratamento com ciclosporina A requer vigilância clínica e
laboratorial regular, para avaliar a existência e prevenir os eventuais efeitos adversos.
Imunoglobulina humana endovenosa
As imunoglobulinas são anticorpos produzidos pelo nosso organismo. A Iimunoglobulina
Humanas Intravenosa (IgIV) é preparada a partir de grandes quantidades de plasma de
dadores de sangue saudáveis. O plasma é a parte líquida do sangue humano. As
medicações contendo IgIV são o tratamento ideal utilizado para tratar crianças com
deficiência congênita na produção de anticorpos e que não se conseguem defender-se das
infecções. Verificou-se também que, por mecanismos ainda não completamente
compreendidos, as imunoglobulinas podem ser úteis para o tratamento de algumas
doenças reumáticas juvenis.
São administradas através de um soro por gotejamento lento e contínuo na veia e
constituem um tipo de tratamento relativamente seguro. Os efeitos adversos são raros e
incluem reações alérgicas, dores musculares, febre e dores de cabeça durante a infusão na
veia, e dores de cabeça e vômitos cerca de 24 h após a infusão na veia (devidas a irritação
das meninges, que se resolve espontaneamente sem necessidade de tratamento).
5 12/2003
As IgIV são preparadas de forma segura, tendo o controle do risco de transmissão do
vírus da AIDS, da Hepatite B bem como da maioria dos outros vírus conhecidos.
Azatioprina
A azatioprina é um medicamento que reduz a imunidade (defesas contra as infecções e de
outros tipos).
Atua interferindo com os processos necessários para as células se dividirem, sendo
particularmente importante a sua ação num tipo de glóbulos brancos do sangue, os
linfócitos.
É administrada sob forma de comprimidos. Embora tenha menos efeitos adversos que a
ciclofosfamida (outro medicamento também utilizado para tratar o mesmo tipo de
doenças), a azatioprina pode ter alguns efeitos adversos e a sua utilização deve ser
vigiada cuidadosamente.
São raros os efeitos sobre o tubo digestivo (aftas da boca, enjoos, diarreia, dores de
estômago). As alterações do fígado podem ocorrer, mas são raras também. É frequente
uma redução do número de glóbulos brancos do sangue (leucopenia), que depende da
dose utilizada e não se acompanha de problemas. É rara a redução de glóbulos vermelhos
ou de plaquetas.
A utilização, a longo prazo, deste medicamento associa-se teoricamente a um risco
aumentado de câncer, mas até agora não existem dados que permitam concluir que isto
ocorra nas crianças tratadas com a azatioprina.
Como com outros medicamentos que reduzem a imunidade, este tratamento expõe os
pacientes a um risco aumentado de infecções; a infecção pelo Herpes zoster (vírus que
causa a catapora e o zoster) em particular é observada com maior frequência em pacientes
tratados com azatioprina.
Ciclofosfamida
A Ciclofosfamida é um medicamento imunossupressor (diminui as defesas do nosso
organismo) que reduz a inflamação e diminui a atividade do sistema imune. Atua
interferindo na multiplicação das células do nosso organismo, afetando principalmente as
células que se multiplicam e se renovam mais freqüentemente como é o caso das células
do sangue (glóbulos vermelhos e glóbulos brancos), dos cabelos e das células do
revestimento do tubo digestivo (boca, esôfago, estômago e intestinos).
Um tipo de glóbulos brancos do sangue, chamados linfócitos, são os mais afetados pela
ciclofosfamida, sendo a sua alteração, quer em número, quer em função (ambos reduzidos
pelo medicamento), que explica a redução da atividade da resposta imune. A
ciclofosfamida foi inicialmente introduzida para tratar algumas formas de câncer, e nestes
casos são utilizadas doses muito altas, que provocam muitos efeitos adversos graves. No
tratamento das doenças reumáticas, quando é indicada em tratamentos intermitentes (dada
uma vez por mês, por infusão em gotejamento na veia) tem muito menos efeitos adversos
que nos pacientes com doenças cancerosas.
A ciclofosfamida é administrada por via oral (comprimidos) ou intravenosa (por por
infusão em gotejamento na veia, e diluída em soro). Neste último caso são habitualmente
administradas doses muito altas, com 4 4 a 12 semanas de intervalo.
Este medicamento reduz muito a imunidade (isto é, as defesas do organismo contra
infecções e tumores, entre outras) e pode ter vários efeitos adversos, que necessitam de
6 12/2003
vigilância clínica e laboratorial (exames) frequentes. Os mais frequentes são os enjoos
(náuseas) e os vômitos e o enfraquecimento importante ou mesmo queda do cabelo.
A redução acentuada do número de glóbulos brancos do sangue ou das plaquetas (que
ajudam o sangue a estancar se houver uma ferida) podem ocorrer obrigando a suspender
o medicamento, ou reduzir a sua dose.
Podem surgir alterações da bexiga (com aparecimento de sangue na urina), as quais são
muito mais frequentes quando o medicamento é dado pela boca, sob a forma de
comprimidos diários, que quando é utilizada a administração intravenosa; para evitar este
problema o doente deve ser aconselhado a beber muita água nos dias em que toma o
medicamento.
Os tratamentos prolongados têm o risco de causar diminuição da fertilidade (mais
frequente no sexo masculino) e aumentar a frequência do aparecimento de câncer; o risco
destas duas complicações depende principalmente da dose cumulativa (dose total tomada
pelo doente ao longo dos anos em que for tratado).
Como já foi dito, a ciclofosfamida reduz as defesas do sistema imunológico e por isso
aumenta o risco de infecções, em, particular quando é dada em associação com outros
medicamentos que também reduzem a imunidade, tais como os corticosteróides em doses
altas.
Metotrexate
O metotrexate (MTX) é um medicamento que tem sido utilizado no tratamento de várias
doenças reumáticas juvenis, ao longo de muitos anos. Foi utilizado inicialmente como um
medicamento anti-canceroso devido à sua capacidade de reduzir a velocidade com que as
células do organismo se dividem.
Porém, este efeito só é significativo em doses altas. Nas doses baixas e intermitentes
(uma vez por semana) em que é utilizado no tratamento das doenças reumáticas o MTX
produz o seu efeito anti-inflamatório através de outros mecanismos. Quando utilizado
nestas doses baixas, os efeitos adversos vistos com doses altas ou não ocorrem, ou se
ocorrerem, são leves e fáceis de se detectar e tratar.
O MTX pode ser utilizado de duas formas distintas: comprimidos ou ampolas para
injeção subcutânea ou intramuscular. De qualquer forma deve ser administrado uma vez
por semana, sempre no mesmo dia da semana.
A via de administração e a dose devem ser escolhidas pelo médico, de acordo com o caso
particular do paciente.
Os comprimidos têm melhor absorção pelo tubo digestivo e atuam melhor se forem
tomados antes da refeição, com um copo de água. As injeções podem ser administradas
sob a pele (subcutâneas), como acontece com as injeções de insulina dos diabéticos, mas
podem ser também dadas no músculo (intramusculares) ou na veia (intravenosa).
As injeções têm a grande vantagem de serem melhor absorvidas (chega maior quantidade
de medicamento ao organismo) e causarem menos enjoos ou dores de estômago. O
tratamento com MTX é habitualmente de longa duração. A maior parte dos médicos
aconselha que o tratamento continue, por pelo menos 12 a 18 meses após a criança estar
bem (em remissão).
A maioria das crianças que tomam MTX têm muito poucos efeitos adversos. Os mais
frequentes são os enjoos e as dores de estômago, que podem ser evitados se o
medicamento for tomado à noite, antes da criança se deitar. Às vezes surge também
7 12/2003
inflamação dos lábios e/ou aftas da boca. Estes efeitos adversos podem ser evitados se, 2
ou 3 dias por semana, a criança tomar uma vitamina chamada Ácido Fólico.
Às vezes utilizar medicamentos contra os enjoos antes e depois de tomar os comprimidos
de MTX, e/ou passar a administrá-lo por injeção, pode ajudar bastante.
Tosse e falta de ar são problemas muito raros nas crianças, embora sejam um problema
para o tratamento de adultos.
A diminuição do número de células do sangue, se presente, é geralmente muito leve e não
causa problemas. As alterações do fígado (fibrose hepática) observadas em adultos após
períodos longos de tratamento, são muito raras em crianças, em parte porque não há uso
concomitante de outros medicamentos lesivos para o fígado ou consumo de álcool,
tabagismo, e outros fatores.
Geralmente o MTX é suspenso quando os exames ( que avaliam as enzimas do fígado ou
transaminases),aumentam significativamente acima do normal. Estas alterações são em
geral transitórias e reversíveis, e podendo o tratamento ser recomeçado quando os exames
voltam ao normal. Por isso os exames de sangue regulares são indispensáveis durante o
tratamento com MTX.
Embora o risco de infecção habitualmente não aumente em crianças tratadas com MTX,
algumas infecções podem ter uma evolução mais grave ou prolongada. Entre estas, a
varicela (catapora) é a que tem maior importância. Se a criança estiver em tratamento
com MTX e não tenha tido a varicela antes, ao entrar em contacto com alguém que a teve
há pouco tempo ou estava no início da doença, deve contactar o seu médico
imediatamente porque pode ser necessária uma medicação especial para prevenir ou
atenuar a doença. Caso não recorde ou tenha a a certeza se a criança teve ou não a
varicela, antes de iniciar o tratamento com MTX deve-se fazer um exame de sangue para
esclarecer esta dúvida.
Se o paciente é adolescente, há outras considerações importantes como o consumo de
bebidas alcoólicas, que deve ser totalmente evitado pois aumentam muito a possibilidade
do MTX causar lesões do fígado. Também as adolescentes que já tenham atividade
sexual devem ser orientadas para a anticoncepção, pois o MTX pode causar defeitos
graves no bebê durante a gestação, e em caso de gravidez inesperada, o tratamento com
este medicamento deve ser interrompido.
Hidroxicloroquina
A hidroxicloroquina é usada originalmente para o tratamento da malária. Comprovou-se
também que este medicamento interfere com vários processos relacionados com a
inflamação, sendo indicado em algumas doenças reumáticas pediátricas.
É administrada uma vez por dia, sob forma de comprimidos. É um medicamento
geralmente muito bem tolerado (tem poucos efeitos adversos). Pode causar enjoos, mas
estes nunca são graves. A maior fonte de preocupação é a possibilidade de provocar
alterações na visão. A hidroxicloroquina acumula-se numa parte do olho chamada retina,
e permanece aí por longo período de tempo, mesmo depois de o medicamento ter sido
interrompido.
Estas alterações são raras mas podem causar cegueira, mesmo depois da medicação ter
sido suspensa. Contudo, este problema é extremamente raro quando o medicamento é
usado nas doses baixas adequadas e a vigilância ocular (por Oftalmologista) não é
descuidada.
8 12/2003
A detecção precoce, por exame oftalmológico, desta complicação permite impedir a
perda de visão, se a medicação for interrompido a tempo. Os exames oculares periódicos
estão indicados 2 a 3 vezes por ano nos pacientes que tomam este medicamento.
Sulfassalazina
A Sulfassalazina resulta da combinação de um medicamento anti-bacteriano (uma
sulfamida) com um anti-inflamatório. Foi originalmente indicada para tratar a Artrite
Reumatoide do adulto, quando se pensava que esta doença era infecciosa. Apesar da
razão para o seu uso se ter revelado incorreta, a sulfassalazina provou ser eficaz para o
tratamento de algumas formas de artrite e também para o tratamento de um grupo de
doenças caracterizado pela presença de inflamação crônica do intestino.
A Sulfassalazina é administrada em comprimidos. Os efeitos adversos não são raros e
exigem exames de sangue e urina periódicos.
Entre outros, podem surgir problemas do tubo digestivo (falta de apetite, enjoos, vômitos,
diarreia), alergia (com manchas na pele de tipo urticária), lesões do fígado (com elevação
das enzimas hepáticas, as transaminases), redução do número de células do sangue
(glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas) e diminuição da produção de
imunoglobulinas do soro (anticorpos).
Este medicamento não deve ser indicado para pacientes com Artrite Idiopática Juvenil
Sistêmica ou Lupus Eritematoso Sistêmico Juvenil, pois pode causar agravamento
importante de qualquer uma destas doenças.
Colchicina
A Colchicina é conhecida há séculos. É extraída das sementes secas do “colchicum”,
gênero de plantas florais da família das Liliaceae. Diminui a função e o número de
glóbulos brancos do sangue, reduzindo desta forma a inflamação.
É dada sob a forma de comprimidos. A maioria dos seus efeitos adversos relacionam-se
com o tubo digestivo. A diarreia, náuseas, vômitos e cólicas abdominais ocasionais
podem melhorar com uma dieta livre de lactose. Estes efeitos adversos geralmente
respondem bem a uma redução transitória da dose. Pode haver uma redução do número
das células do sangue e por este motivo são necessários exames periódicos.
Pode observar-se fraqueza muscular (miopatia) em pacientes com problemas do fígado
e/ou dos rins e nestes casos a recuperação é rápida, após suspensão do medicamento.
Outro efeito adverso raro é a alteração da função dos nervos periféricos (neuropatia) e
nestes casos, muito raros, a recuperação pode ser mais lenta.
Manchas na pele e queda de cabelo podem surgir raramente.
Uma intoxicação grave pode ser causada se forem tomadas quantidades excessivas
(intencionalmente ou por descuido) do medicamento. O tratamento da intoxicação pela
colchicina requer intervenção médica de urgência. A recuperação gradual observa-se
habitualmente, mas pode ser fatal. Por este motivo, o medicamento deve ser guardado
fora do alcance de crianças pequenas, pois a intoxicação não ocorre quando o
medicamento é usado nas doses indicadas para o tratamento.
O tratamento com colchicina para a Febre Familiar do Mediterrâneo é contínuo, mesmo
durante toda a gravidez. Quando existem outros fatores de risco para problemas do feto,
uma amniocentese (, isto é o exame para coleta e análise de um pequena amostra do
9 12/2003
líquido amniótico (o líquido que banha o bebê no ventre materno) deve ser feita entre o
3º e o 4º mês de gravidez.
Agentes Biológicos: Anti – TNF
O Fator de Necrose Tumoral (em inglês Tumor Necrosis Factor ou TNF) é uma molécula
que desempenha um papel central no processo inflamatório. Recentemente foram
produzidos vários medicamentos que inibem seletivamente a produção de TNF. Entre
eles incluem-se anticorpos contra o próprio TNF (infliximab e adalimumab) e anticorpos
para receptores solúveis do TNF (etanercept).
O etanercept é administrado duas vezes por semana, por injeção subcutânea, podendo os
pacientes e ou seus familiares aprender a aplicar estas injeções (tal como acontece com os
pacientes diabéticos em relação à insulina). As reações locais (manchas vermelhas,
coceiras, inchaço) no local da injeção podem surgir, mas são geralmente leves e de curta
duração.
O infliximab é administrado por via intravenosa, em ambiente hospitalar (“hospital dia”).
Durante a administração do medicamento podem ocorrer reações alérgicas, que vão de
leves (falta de ar, manchas na pele, coceiras) e facilmente tratáveis, até reações alérgicas
graves, com queda da pressão arterial e outras consequências mais graves. Estas reações
alérgicas acontecem com maior frequência durante as primeiras injeções ou infusões, e se
forem graves o medicamento deve ser imediatamente suspenso e o paciente tratado
adequadamente. Estas alergias devem-se ao fato do medicamento ser produzido com
componentes de proteína humana e proteína de rato.
O adalimubab é semelhante ao infliximab, mas a sua molécula é toda de origem humana.
É administrado por injeção subcutânea, de 15 em 15 dias.
Todos estes medicamentos têm um potente efeito anti-inflamatório, que persiste enquanto
eles são administrados. Os efeitos secundários consistem especialmente numa maior
susceptibilidade às infecções, especialmente a tuberculose.
A existência de qualquer infecção grave deve levar à suspensão imediata destes
medicamentos. Em alguns casos raros, este tratamento provocou o aparecimento de
outras doenças auto-imunes, diferentes da artrite. Até agora não existem provas de que
este tratamento cause uma maior incidência de câncer nos pacientes tratados mas, como a
experiência com os inibidores do TNF é recente, ainda não existem dados da sua
segurança a longo prazo.
Estes tratamentos são frequentemente designados por “agentes biológicos” por serem
produzidos por biotecnologias (como a engenharia genética).
Existem outros agentes biológicos, como o IL1ra e os anticorpos anti-IL6, entre outros,
que estão sendo utilizados no tratamento de algumas doenças reumáticas do adulto e,
experimentalmente em crianças. Todos os agentes biológicos são muito caros, é há que se
pesar em cada caso os riscos e benefícios para este tratamento.
Assinar:
Postagens (Atom)